血管平滑筋に発現する種特異的な活性酸素産生酵素の解析

血管平滑肌中表达的物种特异性活性氧产生酶的分析

基本信息

  • 批准号:
    17790173
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

NADPHオキシダーゼは血管組織における主要な活性酸素産生酵素であり、様々な血管病変形成に重要な役割を果たすと考えられている。NADPHオキシダーゼの触媒サブユニットのひとつであるNOX1は、血管平滑筋細胞(VSMC)において増殖因子刺激により発現が誘導される。一方大腸上皮細胞(CEC)においてNOX1は常時高発現する。この組織特異的な発現様式のメカニズムを解明するため、マウスNOX1遺伝子のプロモーター領域の単離と、転写産物の5'非翻訳領域の解析を行った。マウスVSMC株P53LMACO1にはこれまで報告されていたNOX1 mRNA(a-type)の5'上流側に付加エキソンを持つ2種類の転写産物(c-type、f-type)が発現することがわかった。VSMCに発現するc-type、f-typeは、CECに発現するa-typeに比して長いN末端ペプチドをコードしており、HEK293細胞への導入実験の結果、これらの転写産物は実際にN末端に付加ペプチドを持ち、活性酸素産生活性を持つ蛋白に翻訳されることが明らかとなった。またレポーターアッセイの結果、それぞれの転写産物のプロモーター領域は、VSMCまたはCECにおける組織特異的な発現に必須の部分を含むことが明らかとなった。また大動脈においては通常a-typeが発現するが、wire injuryやアンギオテンシンIIの投与、また血清存在下でのVSMCの初代培養により、a-typeの発現は減少し、c-typeの発現が誘導されることがわかった。このことからc-typeの発現は、VSMCの収縮型から増殖型への形質転換と関連性を持つことが示唆された。またラットVSMC株A7r5細胞において、プロスタグランジン(PG)F2alphaによるNOX1の発現誘導に関与する転写因子を探索した。ラットNOX1遺伝子のプロモーター領域に存在するmyocyte enhancer factor 2(MEF2)結合配列がPGF2alphaによる転写活性化に必須であることがわかった。さらにRNA干渉を用いた解析から、NOX1の発現誘導にはMEF2Bが必須であることが明らかとなった。
NADPH氧化酶是血管中主要产生的活性氧酶,被认为在各种血管病变的形成中起着重要作用。 NOX1是NADPH氧化酶的催化亚单数之一,是由血管平滑肌细胞(VSMC)中的生长因子刺激诱导的。另一方面,NOX1在大肠上皮细胞(CEC)中不断表达。为了阐明该组织特异性表达的机制,我们分析了小鼠NOX1基因启动子区域和5'转录产物的5'非翻译区域。已经发现小鼠VSMC共享P53LMACO1在NOX1 mRNA(A-Type)的上游侧具有两种类型的转移产物(C型,F型),据报道。在VSMC中表达的C型和F型具有比CEC中表达的A型更长的N末端肽,并且由于引入HEK293细胞,这些转移产物实际上是。它将被翻译成带有活性氧产生寿命的N端的蛋白质。记者测定法还表明,每个转移产物的启动子区域包括VSMC或CEC中组织特异性表达的重要组成部分。在主动脉主动脉中,通常表达A型,但是电线损伤,Anggiotensin II和VSMC的第一代培养物在血清存在中降低,并且我发现了C型的表达。这表明c型的表达与从缩水到增殖类型的转化相关。在大鼠VSMC共享A7R5细胞中,我们搜索了前列腺素(PG)F2alpha诱导NOX1的转录因子。发现存在于大鼠Nox1基因的启动子区域中的肌细胞增强因子2(MEF2)结合序列对于通过PGF2Alpha转移激活至关重要。使用RNA干扰的分析表明,MEF2B对于诱导NOX1至关重要。

项目成果

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