成人T細胞白血病ウイルスによる自己免疫状態の誘導機構に関する研究

成体T细胞白血病病毒诱导自身免疫状态的机制研究

• 批准号: 05272209
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05272209/
• 关键词: 関節リウマチ; HTLV-1; トランスジェニックマウス; 自己免疫; サイトカイン

HTLV-Iのtax遺伝子を導入したトランスジェニックマウスでは高率に慢性関節炎が発症する。これまでに、関節局所でIL-1,IL-6,TNF-α、TGF-βなどのサイトカインの発現が発症前から昂進していること、またこれらのマウスはリウマチ因子や抗熱ショック蛋白抗体、抗II型コラーゲン抗体などの自己抗体を高率にもっていることを示した。本年度は自己抗体についてさらに検討したところ、抗体価は平均して高くなっているものの、各個体の持つ抗体価は抗原毎に異なっていることがわかった。また、発症マウスでも異なる抗原に対する抗体価が上昇しており、共通に抗体価が高くなっているものはこれらの抗原の中には認められなかった。また、これらのマウスでは、BSAや卵白アルブミンに対する抗体価も上昇しており、ポリクローナルなB細胞の活性化が示唆された。一方、II型コラーゲンで免疫したとき、ノントランスジェニックマウスでは発症しないにも拘らず、トランスジェニックマウスでは高率に関節炎が発症することがわかった。この時、コラーゲンに対する抗体産生が認められ、コントロールに比べて免疫応答能が高くなっていることがわかった。また、BALB/cとC3H/He,C57BL/6へそれぞれバッククロスすると発症率がこの順に低くなることがわかった。これらの所見は、免疫系の異常活性化が病態形成に関わっている可能性を示唆する。調べた限りでは共通に抗体価が高くなっている抗原は見つからなかったが、マウス毎に異なる抗体が発症に関与している可能性や、調べた以外に共通の自己抗体を持つ可能性も否定できない。現在リンパ球の移植実験やサイトカイン遺伝子のノックアウトマウスの作製を行っており、病態形成への免疫系の関与とサイトカインの関与の程度を明らかにする予定である。

携带HTLV-Itax基因的转基因小鼠患慢性关节炎的几率很高。据报道，甚至在症状出现之前，关节中IL-1、IL-6、TNF-α和TGF-β等细胞因子的表达就增加，并且这些小鼠具有类风湿因子和抗热作用。休克蛋白抗体显示，它们具有高比例的自身抗体，例如抗II型胶原抗体。今年，我们进一步研究了自身抗体，发现虽然平均抗体滴度很高，但每个人的抗体滴度因抗原而异。此外，受影响小鼠体内针对不同抗原的抗体滴度均升高，但在这些抗原中没有发现抗体滴度普遍升高的抗原。这些小鼠的 BSA 和卵清蛋白抗体滴度也有所增加，表明多克隆 B 细胞被激活。另一方面，当用 II 型胶原蛋白进行免疫时，转基因小鼠被发现以很高的比例患上关节炎，而非转基因小鼠却没有。此时，观察到针对胶原蛋白的抗体产生，表明免疫反应能力高于对照组。还发现与BALB/c、C3H/He和C57BL/6回交按此顺序降低了发病率。这些发现表明免疫系统的异常激活可能与发病机制有关。就我们的调查而言，我们没有发现任何通常具有高抗体滴度的抗原，但我们也排除了每只小鼠的疾病发作涉及不同抗体的可能性，或者除了这些抗体之外还存在常见的自身抗体的可能性我不能调查。我们目前正在开展淋巴细胞移植实验并制作细胞因子基因敲除小鼠，计划阐明免疫系统和细胞因子在发病机制中的参与。

项目成果

岩倉 洋一郎(分担執筆): "有用トランスジェニック動物" 生殖系列:親から子への生命の流れ-第7回大学と科学公開シンポジウム組織委員会編集. 190-199 (1993)

Yoichiro Iwakura（贡献者）：“有用的转基因动物”生殖系：从亲代到后代的生命流 - 由第七届大学和科学公共研讨会组织委员会编辑 190-199（1993）。

Iwakura,Y.: "Transgenic mice carrying interferon genes" Mol.Reprod.Develop.36. 245-247 (1993)

Iwakura,Y.：“携带干扰素基因的转基因小鼠”Mol.Reprod.Develop.36。

Iwakura,Y.: "Augmentation of cytokine gene expression in transgenic mice carrying the human T-cell leukemia virus type I(HTLV-I)tax gene and its" Mouse Molecular Genetics. 257 (1993)

Iwakura,Y.：“携带人类 T 细胞白血病病毒 I 型 (HTLV-I)tax 基因的转基因小鼠中细胞因子基因表达的增强及其”小鼠分子遗传学。

Karaki,S.: "Lack of production of antibody specific for HLA-C antigens in HLA-B-51 transgenic mice" Immunogenetics. 37. 139-142 (1993)

Karaki,S.：“HLA-B-51 转基因小鼠中缺乏 HLA-C 抗原特异性抗体的产生”免疫遗传学。

Nagashima,H.: "Aberrant tissue specific expression of the transgene in transgenic mice that carry hepatitis B virus genome defective in the x gene" Arch.Virol.132. 381-397 (1993)

Nagashima,H.：“携带 x 基因缺陷的乙型肝炎病毒基因组的转基因小鼠中转基因的异常组织特异性表达”Arch.Virol.132。