HTLV-Iによる自己免疫性慢性関節炎発症機構の解明

HTLV-I引起自身免疫性慢性关节炎发展机制的阐明

• 批准号: 14021022
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021022/
• 关键词: HTLV-I; IL-1Rアンタゴニスト; 関節リウマチ; 自己免疫; トランスジェニックマウス; ノックアウトマウス; IL-1; IL-6

我々はHTLV-I遺伝子を導入したTgマウス(HTLV-I-Tg)を作製し、このウイルスが関節リウマチに良く似た自己免疫性の関節炎を引き起こすことを見いだした。また、この関節炎の発症にはIL-1やIL-6などのサイトカインの過剰発現が重要な役割を果たしていることを示し、さらにIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)KOマウスも同様の自己免疫性の慢性関節炎になることを示した。IL-1やIL-6を欠損させたHTLV-I-Tgマウスでは自己抗体の産生低下が観察されるとともに、自己抗原に対するT細胞の増殖性の低下が観察された。その原因を明らかにする目的で、T細胞表面上の副シグナル分子の発現を調べたところ、CD40LやOX40の発現が低下していることが明かとなり、HTLV-I-Tgマウスのの関節炎発症にはサイトカインを介したT細胞の活性化が重要な役割を果たしていることが示された。また、マイクロアレイを用いてHTLV-I-TgとIL-1RaKOマウスの関節で発現亢進している遺伝子を検索した結果、両モデルマウスでの遺伝子発現には強い相関が見られた。HTLV-I-Tgで特異的に発現の亢進している遺伝子に注目したところ、機能未知の4遺伝子を含む14遺伝子が同定された。

我们培育了携带HTLV-I基因（HTLV-I-Tg）的Tg小鼠，发现这种病毒会引起与类风湿性关节炎类似的自身免疫性关节炎。此外，我们发现IL-1和IL-6等细胞因子的过度表达在这种关节炎的发病中起着重要作用，并且IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）KO小鼠也表现出类似的自身免疫。显示会发展为慢性关节炎。在缺乏 IL-1 和 IL-6 的 HTLV-I-Tg 小鼠中，观察到自身抗体的产生减少，以及针对自身抗原的 T 细胞增殖减少。为了阐明其原因，我们研究了T细胞表面辅助信号分子的表达，发现CD40L和OX40的表达降低，这与HTLV-I-Tg小鼠关节炎的发病有关表明细胞因子介导的 T 细胞激活发挥着重要作用。此外，使用微阵列寻找 HTLV-I-Tg 和 IL-1RaKO 小鼠关节中上调的基因，我们发现两种小鼠模型中基因表达之间存在很强的相关性。当我们关注 HTLV-I-Tg 中特异性上调的基因时，我们鉴定了 14 个基因，其中包括 4 个功能未知的基因。

项目成果

井上達: "ヒト型モデル動物"シュプリンガー・フェアラーク東京. 221 (2002)

井上达：“人形模型动物”Springer-Verlag 东京 221 (2002)。

Ishida, Y.: "A pivotal involvement of IFN-γ in the pathogenesis of acetaminophen-induced acute liver injury"FASEB J.. 16. 1227-1236 (2002)

Ishida, Y.：“IFN-γ 在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤发病机制中的重要参与”FASEB J.. 16. 1227-1236 (2002)

Yano, A.: "Roles of IFN-γ on stage conversion of an obligate intracellular protozoan parasite, Toxoplasma gondii"Int. Rev. Immunol.. 21. 405-421 (2002)

Yano, A.：“IFN-γ 对专性细胞内原生动物寄生虫弓形虫阶段转换的作用”Int. Rev.Immunol.. 21. 405-421 (2002)

Yoshida, M.: "Differential localization of colitogenic Th1 and Th2 cells monospecific to a microflora-associated antigen in mice"Gastroenterology. 123. 1949-1961 (2002)

Yoshida, M.：“对小鼠微生物区系相关抗原具有单特异性的致结肠炎 Th1 和 Th2 细胞的差异定位”胃肠病学。

Oguro, T.: "Involvement of tumor necrosis factorα、rather than interleukin-1 or nitric oxides in the HEME Oxygenase-1 gene expression by lipopolysaccharide in the mouse liver"FEBS Letters. 516. 63-66 (2002)

Oguro, T.：“肿瘤坏死因子α，而不是白细胞介素-1 或一氧化氮参与小鼠肝脏脂多糖的 HEME 加氧酶-1 基因表达”FEBS Letters 516. 63-66 (2002)。