疾患モデルマウスを用いた関節リウマチの遺伝的要因の解析

类风湿性关节炎模型小鼠遗传因素分析

• 批准号: 14013012
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013012/
• 关键词: HTLV-I; IL-1Rアンタゴニスト; 関節リウマチ; IL-1; モデルマウス; マイクロアレイ; IL-6

我々はHTLV-I遺伝子を導入したTgマウス(HTLV-I-Tg)を作製し、このウイルスが関節リウマチに良く似た自己免疫性の関節炎を引き起こすことを見いだした。また、この関節炎の発症にはIL-1やIL-6な、どのサイトカインの過剰発現が重要な役割を果たしていることを示し、さらにIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)KOマウスも同様の自己免疫性の慢性関節炎になることを示した。本年度はこれらのモデルマウスを用いて発症関連遺伝子の網羅的探索を行った。市販の高密度オリゴアレイを利用し、両モデルマウスの関節で野生型マウスと比較して発現の変化している遺伝子を調べた結果、3倍以上の変動のある遺伝子が約1400であった。その内、発現の亢進している遺伝子が約83%、低下している遺伝子が約17%であった。また、HTLV-I-TgとIL-1RaKOでは遺伝子発現に強い相関があることが示された。バイオインフォマティクスの手法を用いてこれらの遺伝子の全長を明らかにしたところ、共通に強発現している遺伝子にはサイトカインやMMP、急性期タンパク質など炎症に関連のある遺伝子が多く含まれていたが、機能未知の遺伝子も約30見いだされた。今後はこれらの遺伝子と関節炎発症の関連を調べる予定である。

我们培育了携带HTLV-I基因（HTLV-I-Tg）的Tg小鼠，发现这种病毒会引起与类风湿性关节炎类似的自身免疫性关节炎。此外，我们发现IL-1和IL-6等细胞因子的过度表达在这种关节炎的发病中起着重要作用，IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）KO小鼠也表现出类似的自身感染。结果表明，该患者患有慢性免疫介导的关节炎。今年，我们利用这些模型小鼠对疾病相关基因进行了全面的研究。他们使用市售的高密度寡核苷酸阵列，研究了与野生型小鼠相比，模型小鼠关节中表达发生变化的基因，发现了大约 1,400 个基因的表达发生了三倍或更多的变化。其中，大约83%的基因表达增加，大约17%的基因表达减少。此外，结果表明HTLV-I-Tg和IL-1RaKO之间的基因表达之间存在很强的相关性。当我们利用生物信息学方法阐明这些基因的全长时，我们发现常见的强表达基因包括许多与炎症相关的基因，如细胞因子、MMP、急性期蛋白等，还发现了大约30个功能未知的基因。未来，我们计划研究这些基因与关节炎发病之间的关系。

项目成果

Voronov, E.: "Interleukin 1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis"Proc.Natl.Acad.Sco.USA. (in press). (2003)

Voronov, E.：“肿瘤侵袭和血管生成需要白细胞介素 1”，Proc.Natl.Acad.Sco.USA。

Brough, D.: "Pureinergic (P2X7) receptor activation of microglia induces cell death via an interleukin-1-independent mechanism"Mol.Cell.Neurosci.. 19. 272-280 (2002)

Brough, D.：“小胶质细胞的纯能 (P2X7) 受体激活通过白细胞介素 1 独立机制诱导细胞死亡”Mol.Cell.Neurosci.. 19. 272-280 (2002)

Kyuwa, S.: "Acute hepatic failure in IFN-γ-deficient BALB/c mice after murine coronavirus infection"Virus Research. 83. 169-177 (2002)

Kyuwa, S.：“小鼠冠状病毒感染后 IFN-γ 缺陷的 BALB/c 小鼠发生急性肝衰竭”病毒研究。 83. 169-177 (2002)

岩倉洋一郎: "ヒトレトロウイルス感染症モデル:エイズおよび関節リウマチモデル"病理と臨床. 20. 291-299 (2002)

Yoichiro Iwakura：“人类逆转录病毒感染模型：艾滋病和类风湿性关节炎模型”病理学和临床研究20。291-299（2002）。

Iwakura, Y.: "Autoimmune chronic inflammatory arthropathy in mice transgenic for the HTLV-I tax gene"Gann Monograph. (in press). (2003)

Iwakura, Y.：“HTLV-I Tax 基因转基因小鼠的自身免疫性慢性炎症性关节病”江恩专着。