β1インテグリンとその会合分子(CD9,CD82)の癌増殖、浸潤、転移での役割

β1整合素及其相关分子（CD9、CD82）在癌症生长、侵袭和转移中的作用

基本信息

批准号：
13216021
负责人：
森本幾夫
金额：
$ 22.4万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

接着分子であるとともにシグナル伝達分子でもあるβ1インテグリンは、癌の浸潤・転移及びに重要な生物学的作用を発揮する。我々がHTLV-I (human T-lymphotropic virus type I)感染T株(Hut78)よりクローニングしたCas-L (Crk-associated substrate lymphocyte type)は、インリンの架橋により強くチロシンリン酸化される細胞内ドッキング蛋白質である。本研究では、テグリンを介するシグナル伝達系の標的分子としてのCas-Lについて解析を行った。まず、Cas-Lによるシグナル伝達機構とその生物学的意義をさらに解析するため、yeast Two-Hybrid法を用いてHTLV-I感染T細胞株のcDNAライブラリーからCas-Lと結合する可能性のある種々のクローンを単離した。その結果、Cas-Lは、細胞の癌化、癌転移に関与するTGF-βシグナルの阻害蛋白であるSmad6,7に結合すること、Smad6,7のTGF-βシグナル阻害作用を抑制することを明らかにした。また、Cas-LはNF-κB経路を活性化するHTLV-I p40taxに結合し、taxによるNF-κB活性化を抑制することが判明した。さらに、Cas-LとTGF-β・NF-κB両経路との相互作用を検討し、Cas-LがNF-κB経路に必須であるIKK複合体のα,γサブユニットと内因性に結合すること、また、TGF-βreceptorのユビキチン化を行うSmurf-1,2とも結合することを見出した。これらのことからCas-Lは癌細胞増殖・生存・転移等に重要な生物学的意義をもつNF-κB系TGF-β系の双方ともと相互作用する可能性、引いては癌細胞の制御に向けてのひとつの標的分子である可能性が示唆される。

β1整合素既是粘附分子又是信号转导分子，对癌症侵袭和转移发挥重要的生物学作用。 Cas-L（Crk 相关底物淋巴细胞型）是我们从感染 HTLV-I（人类 T 淋巴细胞病毒 I 型）的 T 毒株 (Hut78) 中克隆的，是一种细胞内对接蛋白，通过内联途径被强酪氨酸磷酸化。是的。在本研究中，我们分析了 Cas-L 作为整合素介导的信号转导系统中的靶分子。首先，为了进一步分析Cas-L的信号转导机制及其生物学意义，我们采用酵母双杂交方法从HTLV-I感染的T cDNA文库中确定与Cas-L结合的可能性。分离出多种细胞系。结果，Cas-L 与参与细胞癌变和癌症转移的 TGF-β 信号抑制蛋白 Smad6,7 结合，并抑制 Smad6,7 的 TGF-β 信号抑制作用。此外，发现 Cas-L 与 HTLV-I p40tax 结合，激活 NF-κB 通路，并抑制 Tax 诱导的 NF-κB 激活。此外，我们研究了 Cas-L 与 TGF-β 和 NF-κB 通路之间的相互作用，发现 Cas-L 内源性结合 IKK 复合物的 α 和 γ 亚基，这对于 NF-κB 通路至关重要。我们还发现它与 Smurf-1,2 结合，使 TGF-β 受体泛素化。这些发现表明Cas-L可能与NF-κB和TGF-β系统相互作用，这对癌细胞的增殖、存活、转移等以及对癌细胞的控制具有重要的生物学意义。它可能是用于此目的的目标分子之一。

项目成果

期刊论文数量（48）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hisakawa N: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells from Patients with Rheumatoid Arthritis"J. Rheumatol. (印刷中).

Hisakawa N：“类风湿性关节炎患者滑液 T 细胞对 RANTES 的异常反应”（正在出版）。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Ishii T: "CD26-mediated signaling for T cell activation occurs in lipid rafts through its association with CD45RO"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 12138-12143 (2001)

Ishii T：“CD26 介导的 T 细胞激活信号通过其与 CD45RO 的关联发生在脂筏中”Proc Natl Acad Sci USA。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Aytac U: "Expression of CD26 and its associated dipeptidyl peptidase IV enzyme activity enhances sensitivity to doxorubicin-induced cell cycle arrest at the G(2)/M checkpoint"Cancer Res. 61. 7204-7210 (2001)

Aytac U：“CD26 的表达及其相关的二肽基肽酶 IV 酶活性增强了对阿霉素诱导的 G(2)/M 检查点细胞周期停滞的敏感性”Cancer Res。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

CD26 up-regulates expression of CD86 on antigen-presenting cells by means of caveolin-1

DOI：
10.1073/pnas.0405266101
发表时间：
2004-09-28
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Ohnuma, K;Yamochi, T;Morimoto, C
通讯作者：
Morimoto, C

Ohnuma K: "Soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV induces T cell proliferation through CD86 up-regulation on APCs"J Immunol.. 167. 6745-6755 (2001)

Ohnuma K：“可溶性 CD26/二肽基肽酶 IV 通过上调 APC 上的 CD86 诱导 T 细胞增殖”J 免疫学杂志 167. 6745-6755 (2001)