Elucidation of the mechanism by which exosomal PD-L1 induces septic immune paralysis

阐明外泌体 PD-L1 诱导脓毒症免疫麻痹的机制

基本信息

批准号：
21K09015
负责人：
川本英嗣
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

血漿中の細胞外小胞（EV）は、がんや炎症性疾患の発症に重要な細胞間コミュニケーションを仲介している。EVは、標的特異性を制御するインテグリンや、リンパ球の活性化を抑制するプログラム細胞死リガンド1、2（PD-L1、2）などを発現している。しかし、全身性炎症反応症候群（SIRS）や敗血症におけるEV上のこれらの分子の役割については、ほとんど解明されていない。今年度は、SIRSおよび敗血症におけるインテグリンおよびPD-1リガンドのEV発現が、健常対照者と比較してどのように異なる可能性があるかを調べ、その発現と病態を反映する臨床パラメータとの相関を検討した。敗血症を伴わないSIRS患者27人、敗血症患者27人、健常ボランティア18人を対象とした。血漿試料からEVを分離した。3つの主要なインテグリン（β1、β2、β3インテグリン）、PD-L1および2の発現を測定した。β2インテグリンとPD-L2のEV発現は、健常対照者と比較して敗血症患者で有意に増加した。PD-L1のEV発現は、敗血症およびSIRSでは上昇しなかったが、循環血中可溶性PD-L1濃度（エキソソーム含有）は敗血症で有意に高値であった。さらに、敗血症患者におけるβ2インテグリンのEV発現は、低血圧および腎機能低下と相関していた。さらに、可溶性PD-L1レベルは、敗血症の重症度、腎機能障害、中枢神経系機能障害と相関していた。これらの結果は、多臓器不全につながる全身的な免疫活性化を伴う敗血症の病態に、EVのβ2インテグリンだけでなく、EVのPD-L2や可溶性PD-L1が関与している可能性を示唆していると考えられる。

血浆中细胞外囊泡（EV）介导细胞间通信，这对于癌症和炎症性疾病的发展很重要。 EVS表达调节靶特异性的整合素，以及抑制淋巴细胞激活的编程细胞死亡配体1和2（PD-L1和2）。但是，这些分子在EV中的作用在全身性炎症反应综合征（SIRS）和败血症中的作用几乎没有澄清。今年，我们研究了SIR和败血症中整联蛋白和PD-1配体的EV表达与健康对照可能有所不同，并检查了它们的表达与反映病理学的临床参数之间的相关性。受试者是27例没有败血症的SIRS患者，27例败血症患者和18名健康志愿者。从血浆样品中分离出电动汽车。测量了三个主要整合素（β1，β2，β3整合素），PD-L1和2的表达。与健康对照相比，败血症患者的β2整合素和PD-L2的EV表达显着增加。在败血症和SIR中，PD-L1的EV表达并未升高，但是在败血症中循环可溶性PD-L1浓度（含外泌体）的浓度明显更高。此外，败血症患者中β2整联蛋白的EV表达与低血压和肾脏下降相关。此外，可溶性PD-L1水平与脓毒症的严重程度，肾功能障碍和中枢神经系统功能障碍相关。这些结果表明，不仅EV的β2整合蛋白，而且EV的PD-L2和可溶性PD-L1可能与全身免疫激活的败血症有关，从而导致多器官衰竭。

项目成果

期刊论文数量（27）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tetraploidy-linked sensitization to CENP-E inhibition in human cells.

DOI：
10.1002/1878-0261.13379
发表时间：
2023-06
期刊：
MOLECULAR ONCOLOGY
影响因子：
6.6
作者：
Yoshizawa, Koya;Matsura, Akira;Shimada, Masaya;Ishida-Ishihara, Sumire;Sato, Fuyu;Yamamoto, Takahiro;Yaguchi, Kan;Kawamoto, Eiji;Kuroda, Taruho;Matsuo, Kazuya;Tamaoki, Nobuyuki;Sakai, Ryuichi;Shimada, Yasuhito;Mishra, Mithilesh;Uehara, Ryota
通讯作者：
Uehara, Ryota

miRNA-200c-3p targets talin-1 to regulate integrin-mediated cell adhesion.

DOI：
10.1038/s41598-021-01143-3
发表时间：
2021-11-03
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Obeng G;Park EJ;Appiah MG;Kawamoto E;Gaowa A;Shimaoka M
通讯作者：
Shimaoka M

The Lectin-Like Domain of Thrombomodulin Inhibits β1 Integrin-Dependent Binding of Human Breast Cancer-Derived Cell Lines to Fibronectin.

DOI：
10.3390/biomedicines9020162
发表时间：
2021-02-07
期刊：
Biomedicines
影响因子：
4.7
作者：
Kawamoto E;Nago N;Okamoto T;Gaowa A;Masui-Ito A;Akama Y;Darkwah S;Appiah MG;Myint PK;Obeng G;Ito A;Caidengbate S;Esumi R;Yamaguchi T;Park EJ;Imai H;Shimaoka M
通讯作者：
Shimaoka M

Recombinant soluble thrombomodulin accelerates epithelial stem cell proliferation in mouse intestinal organoids and promotes the mucosal healing in colitis

重组可溶性血栓调节蛋白加速小鼠肠道类器官上皮干细胞增殖并促进结肠炎粘膜愈合