悪性中皮腫の発生機構及び病態の解明

阐明恶性间皮瘤的发生机制和病理学

基本信息

批准号：
19659209
负责人：
森本幾夫
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

CD26は110KDaの蛋白質であり、T細胞ではメモリーT細胞マーカーであるが、腫瘍の発生にも重要な役割を果たしている。我々はCD26の機能に関してT細胞上でCD26がβ1インテグリン分子と共にコラーゲンの機能的受容体であることを発表している。この研究の過程で悪性中皮腫由来細胞株のJMNがCD26を強発現し、コラーゲンの接着に関与することを見い出し、CD26が悪性中皮腫の病態にも係わっている可能性が示唆された。アスベストばく露による悪性中皮腫は、今後ますます増加する事が予想され、大きな社会問題となりつつある。そこで、外科的に切除した悪性中皮腫組織のCD26の発現を調べたところ、悪性中皮腫患者組織ではCD26は強発現していたが、炎症性中皮など良性中皮組織では発現していなかった。我々はマウス型CD26抗体をin silico法にて高親和性、高生物学的活性をもつヒト化CD26抗体を開発した。そこでこのヒト化CD26抗体の悪性中皮腫株JMNの増殖への影響を検討した。ヒト化CD26抗体はin vitroでp27Kip1の誘導を介してJMN細胞株の増殖抑制が認められ、さらにAntibody dependent cellular cytotoxicity(ADCC)の機序で中皮腫細胞を腫瘍溶解することが明らかになった。さらにヒト中皮腫細胞株を免疫不全マウスに移植した系にヒト化CD26抗体を投与したところ腫瘍を縮小させ、腫瘍移植マウスの生存を延長させることを見出した。これらの結果からCD26は悪性中皮腫の発生に関与し、ヒト化CD26抗体はCD26陽性悪性中皮腫の新しい治療法として非常に有望なことが強く示唆された。

CD26是一种110KDa的蛋白质，是T细胞中的记忆T细胞标志物，而且在肿瘤的发生发展中也发挥着重要作用。关于CD26的功能，我们已经证明CD26与T细胞上的β1整合素分子一起是胶原蛋白的功能性受体。在这项研究中，发现恶性间皮瘤来源的细胞系JMN强烈表达CD26并参与胶原粘附，表明CD26也可能参与恶性间皮瘤的病理学。预计未来由石棉接触引起的恶性间皮瘤将进一步增加，并正在成为一个主要的社会问题。因此，当我们研究手术切除的恶性间皮瘤组织中CD26的表达情况时，我们发现CD26在恶性间皮瘤患者组织中强烈表达，但在良性间皮组织如炎性间皮组织中则没有。我们利用小鼠 CD26 抗体在计算机上的方法开发了一种具有高亲和力和高生物活性的人源化 CD26 抗体。因此，我们研究了这种人源化CD26抗体对恶性间皮瘤系JMN增殖的影响。人源化 CD26 抗体被发现可以通过体外诱导 p27Kip1 抑制 JMN 细胞系的增殖，并且还可以通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 机制来溶瘤间皮瘤细胞。此外，他们发现，当将人源化CD26抗体给予移植了人间皮瘤细胞系的免疫缺陷小鼠时，肿瘤缩小，移植肿瘤小鼠的存活时间延长。这些结果强烈表明CD26参与恶性间皮瘤的发展，并且人源化CD26抗体非常有希望作为CD26阳性恶性间皮瘤的新治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Transcriptional upregulation of ipas gene expression by HIF-1: A negative feedback regulatory circuit in HIF-1-mediated signaling in hypoxic cells.

HIF-1 对 ipas 基因表达的转录上调：缺氧细胞中 HIF-1 介导的信号传导中的负反馈调节回路。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Biol Chem. 282
影响因子：
0
作者：
Makino Y;Uenishi R;Okamoto K;Isoe T;Hosono O;Tanaka H;Kanopka A;Poellinger L;Haneda M;Morimoto C.
通讯作者：
Morimoto C.