癌浸潤・転移におけるβ1インテグリン及び関連分子の役割の解明と臨床応用の探索

阐明β1整合素及相关分子在癌症侵袭转移中的作用及临床应用探索

• 批准号: 18013017
• 负责人: 森本 幾夫
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013017/
• 关键词: β1インテグリン; Cas-L; Nck; SHP-2; 細胞遊走; ERK; p130^<Cas>; Efs; TGF-β; Lipid raft; Smad; 接着分子

β1インテグリン分子は接着分子としてのみならずシグナル伝達分子として、癌細胞の転移、浸潤、生存、増殖に関与する。本研究はインテグリン刺激によってチロシンリン酸化される分子として我々が確立したCas-Lに関して以下の結果を得たので報告する。(1)これまでにアダプター蛋白Nckがlipid raftにおいてCas-L SDヘチロシンリン酸化依存的に結合すること、Cas-L RNAi或いはdominant negative型Nckの導入により、サイトカイン産生・細胞遊走能が阻害されること、チロシンボスファターゼSHP-2とCas-L SDの結合、SHP-2 RNAiの導入による細胞遊走能の阻害を明らかにした。293T細胞に共発現させたCas-LとSHP-2が細胞辺縁部のleading edgeに共局在することを見出している。また、SHP-2 RNAiの導入によりERKの活性化低下が確認された。また、サイトカイン産生能・細胞遊走能が充進しているCas-L導入T細胞株においてMAPK経路のうち、ERK,p38の活性化は不変だが、JNKの恒常的活性化が起きている事を見出した。(2)EGF刺激等の増殖因子受容体型チロシンキナーゼによるp130Casのチロシンリン酸化が報告されているがその詳細な機序は不明である。我々はこれまでに、EGF刺激によるCas-Lのチロシンリン酸化とそのEGFR阻害剤Gefitinibによる特異的阻害、Cas-L RNAiにより、EGFに対する細胞遊走が阻害されることを見出した。SCIDマウスへの皮下移植を用いた検討では、Cas-L RNAi導入株の腫瘍造生能及び転移能が極めて低下していることを見出し、Cas-Lの関与が強く示唆される。

β1整合素分子不仅作为粘附分子而且作为信号转导分子参与癌细胞的转移、侵袭、存活和增殖。在这项研究中，我们报告了有关 Cas-L 的以下结果，我们将 Cas-L 确定为通过整合素刺激进行酪氨酸磷酸化的分子。 (1)已经表明，接头蛋白Nck以磷酸化依赖性方式与脂筏中的Cas-L SD结合，并且通过引入Cas-L RNAi或显性失活型Nck来抑制细胞因子的产生和细胞迁移能力，揭示了酪氨酸磷酸酶 SHP-2 和 Cas-L SD 的结合以及 SHP-2 RNAi 的引入抑制了细胞迁移能力。我们发现 Cas-L 和 SHP-2 在 293T 细胞中共表达，共定位于细胞外围的前缘。此外，通过引入 SHP-2 RNAi 证实了 ERK 激活的减少。此外，在导入 Cas-L 的细胞因子产生和细胞迁移能力增强的 T 细胞系中，MAPK 途径中 ERK 和 p38 的激活保持不变，但 JNK 发生了组成型激活。 (2)生长因子受体酪氨酸激酶如EGF刺激导致p130Cas酪氨酸磷酸化已有报道，但详细机制尚不清楚。我们之前发现细胞向 EGF 的迁移受到 EGF 刺激的 Cas-L 酪氨酸磷酸化、EGFR 抑制剂吉非替尼和 Cas-L RNAi 的特异性抑制的抑制。在皮下移植到 SCID 小鼠的研究中，我们发现引入 Cas-L RNAi 的菌株的致瘤和转移能力极大降低，强烈表明 Cas-L 的参与。

项目成果

Knockdown of XAB2 enhances all-trans retinoic acid-induced cellular differentiation in all-trans retinoic acid-sensitive and -resistant cancer cells

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-06-1638
• 发表时间: 2007-02-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Ohnuma-Ishikawa, Kumiko;Morio, Tomohiro;Mizutani, Shuki
• 通讯作者: Mizutani, Shuki

CD26 Plays a Role in Malignant Mesothelioma Tumor Growth and is a Novel Target for the Treatment of Malignant Mesothelioma

CD26 在恶性间皮瘤肿瘤生长中发挥作用，是治疗恶性间皮瘤的新靶点

• 发表时间: 2007
• 期刊: Clin Cancer Res. (in press)
• 作者: Inamoto T;Morimoto C;et al.
• 通讯作者: et al.

Humanized anti-CD26 monoclonal antibody as a treatment for malignant mesothelioma tumors

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-07-0110
• 发表时间: 2007-07-15
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Inamoto, Teruo;Yamada, Taketo;Morimoto, Chikao
• 通讯作者: Morimoto, Chikao

Caveolin-1 triggers T-cell activation via CD26 in association with CARMA1

• DOI: 10.1074/jbc.m609157200
• 发表时间: 2007-03-30
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ohnuma, Kei;Uchiyama, Masahiko;Morimoto, Chikao
• 通讯作者: Morimoto, Chikao

Anti-CD26 monoclonal antibody-mediated G1-S arrest of human renal clear cell carcinoma Caki-2 is associated with retinoblastoma substrate dephosphorylation, cyclin-dependent kinase 2 reduction, p27(kip1) enhancement, and disruption of binding to the extra

抗 CD26 单克隆抗体介导的人肾透明细胞癌 Caki-2 的 G1-S 期阻滞与视网膜母细胞瘤底物去磷酸化、细胞周期蛋白依赖性激酶 2 减少、p27(kip1) 增强以及与额外蛋白结合的破坏有关

• 发表时间: 2006
• 期刊: Clinical Cancer Research 12・11 Pt1
• 作者: 大沼 圭;稲元輝夫;Teruo Inamoto;Kei Ohnuma;Teruo Inamoto;大沼 圭;稲元輝夫;Eisuke Shiozawa;稲元輝夫
• 通讯作者: 稲元輝夫