関節リウマチの遺伝要因の解明

类风湿关节炎遗传因素的阐明

• 批准号: 12204034
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: --
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204034/
• 关键词: 関節リウマチ; IL-1レセプターアンタゴニスト; ノックアウトマウス; HTLV-I; トランスジェニックマウス; 自己免疫; 関節炎; 遺伝要因

我々は、先にHTLV-I遺伝子を導入したトランスジェニック(Tg)マウス、IL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)ノックアウト(KO)マウスを作製し、ともに自己免疫性の慢性関節炎になることを明らかにした。これらのマウスはいずれもBALB/c背景では高率に関節炎を発症するが、C57BL/6背景ではほとんど発症しないことから。発症には背景遺伝子が強く関与していることがわかった。本研究では、1.IL-1raの異常がヒトの関節リウマチ患者でも病因となっているかどうか、2.関節炎の病態形成に関与する背景遺伝子は何かを検討した。1.関節リウマチ患者におけるIL-1ra遺伝子の解析ヒト関節リウマチ患者でIL-1ra遺伝子に異常があるかどうかを明らかにするために、まず患者材料を用い、血清中のIL-1ra蛋白量をELISA法を用いて測定した。リウマチ患者495名中3名に低い値が得られた。健常人9名及び全身性エリテマトーデス、シェグレン症候群患者142名中にはこのように低い値は見られていない。2.自己免疫感受性遺伝子の同定1)BALB/c、およびC57BL/6背景のHTLV-I-Tgマウスを掛け合わせ、発症に関与する遺伝子をマップしたところ、少なくとも3本の染色体上に感受性遺伝子が存在することがわかった。これらの染色体についてマイクロサテライトマーカーの数を増やしてさらにマップを行ったが、有意な座位はまだ見つかっていない。2)IL-1raKOマウスを主要組織適合性複合体(MHC)遺伝子部分が異なるBALB.B及びB10.D2/nマウスに戻し交配し、発症率を検討したが、MHC領域は発症に関与しないことが示唆された。今後もIL-1raのレベルの低いリウマチ患者の遺伝子解析を進めるとともに、モデルマウスを用いた感受性遺伝子の詳細なマッピングを続ける予定である。

我们已经用HTLV-I基因，IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）敲除（KO）小鼠制作了转基因（TG）小鼠，并且两者都成为自身免疫性的慢性关节炎。在这些小鼠的每一个中，它们在BALB/C背景中都有高关节炎，但在C57BL/6背景中很少发育。事实证明，背景基因强烈参与了发作。在这项研究中，我们检查了人类类风湿病患者的异常是否也是1. IL-1RA的异常，以及背景基因参与关节炎的形成。 1。类风湿关节炎患者的IL-1RA基因，以澄清人类关节风湿病患者的IL-1RA基因是否存在异常，血清中的IL-1RA蛋白是ELISA的。 495例风湿病患者中有3个具有较低的价值。 9名健康的人和142例综合征综合征患者的价值没有那么低。 2。自身免疫性灵敏度基因1）BALB/C和C57BL/6 HTLV-I-TG小鼠在背景上，涉及发作的基因图。对于这些染色体，我们增加了微卫星标记的数量并制作了进一步的地图，但尚未发现明显的坐姿。 2）IL-1Rako小鼠用不同的基因（MHC）基因（MHC）返回BALB.B 。将来，我们将继续分析低水平IL-1RA的风湿病患者的遗传分析，并继续使用模型小鼠映射敏感基因。

项目成果

Yamada,H.: "Protective role of interleukin-1 in mycobacterial infection in IL-1 α/β double-knockout mice."Lab.Invest.. 80. 759-767 (2000)

Yamada, H.：“IL-1 α/β 双敲除小鼠分枝杆菌感染中白细胞介素 1 的保护作用。”Lab.Invest.. 80. 759-767 (2000)

Takikawa,O.: "Interferon-γ-dependent/independent expression of indoleamine 2,3-dioxygenase. Studies with interferon-γ-knockout mice."Adv.Exp.Med.Biol.. 467. 553-557 (2000)

Takikawa, O.：“吲哚胺 2,3-双加氧酶的干扰素 γ 依赖性/独立表达。干扰素 γ 敲除小鼠的研究。”Adv.Exp.Med.Biol.. 467. 553-557 (2000)

Horai,R.: "Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice."J.Exp.Med.. 191. 313-320 (2000)

Horai,R.：“IL-1 受体拮抗剂缺陷小鼠中类似类风湿性关节炎的慢性炎症性关节病的发展。”J.Exp.Med.. 191. 313-320 (2000)

Miyazato,A.: "Chemokine synthesis and cellular inflammatory changes in lungs of mice bearing p40tax of human T-lymphotropic virus type 1."Clin.Exp.Immunol.. 120. 113-124 (2000)

Miyazato,A.：“携带人类 T 淋巴细胞病毒 1 型 p40tax 的小鼠肺部趋化因子合成和细胞炎症变化。”Clin.Exp.Immunol.. 120. 113-124 (2000)

Miura,T.: "Roles of endogenous cytokines in liver apoptosis of mice in lethal Listeria monocytogenes infection."FEMS Immunol.Med.Microbiol.. 28. 335-341 (2000)

Miura,T.：“内源性细胞因子在致死性单核细胞增多性李斯特菌感染小鼠肝细胞凋亡中的作用。”FEMS 免疫学医学微生物学 28. 335-341 (2000)