関節リウマチの遺伝要因の解明

类风湿关节炎遗传因素的阐明

• 批准号: 13204012
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204012/
• 关键词: HTLV-I; IL-1; IL-6; IL-1レセプターアンタゴニスト; 関節リウマチ; ノックアウトマウス; トランスジェニックマウス

我々は、HTLV-I遺伝子を導入したTgマウスを作製し、このウイルスが関節リウマチによく似た自己免疫性の関節炎を引き起こすことを見いだした。また、この関節炎の発症にはIL-1やIL-6などのサイトカインの過剰発現が重要な役割を果たしていることを示し、さらにIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)KOマウスも同様の自己免疫性の慢性関節炎になることを示した。これら何れのモデルにおいても発症はBALB/c背景で非常に高く、C57BL/6背景ではほとんど発症しない。本研究ではこれらの結果をふまえ、1)IL-1Raの機能不全がヒトの関節リウマチでも病因となっているか2)関節炎の発症に対する系統間の感受性に関与している遺伝子は何か、を明らかにすることを目的とした。その結果、1)については、患者の了解の元にの500検体の血清中のIL-1Ra蛋白質の量を定量した結果、15検体が異常に低い値を示した。そこで、今後は遺伝子の発現量や構造などに変化がないか解析を行っていきたい。また、2)については、いくつかの染色体に連鎖が見いだされたので、今後その領域を詳細にマップしていく予定である。

我们培育了带有 HTLV-I 基因的 Tg 小鼠，发现这种病毒会引起与类风湿性关节炎类似的自身免疫性关节炎。此外，我们发现IL-1和IL-6等细胞因子的过度表达在这种关节炎的发病中起着重要作用，并且IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）KO小鼠也表现出类似的自身免疫。显示会发展为慢性关节炎。在这两种模型中，BALB/c 背景中的发生率非常高，而 C57BL/6 背景中几乎不存在。基于这些结果，本研究旨在阐明 1) IL-1Ra 功能障碍是否也是人类类风湿性关节炎的原因，以及 2) 哪些基因与关节炎发展的交叉菌株易感性有关。结果，关于1)，在患者同意的情况下对500份血清样品中的IL-1Ra蛋白量进行了定量，并且15份样品显示出异常低的值。因此，未来我们想分析基因表达水平或结构是否有变化。关于2），在多个染色体中发现了连锁，我们计划在未来详细绘制这些区域。

项目成果

Ozaki, H: "Six-4,a putative myogenin gene regulator, is not essential for mouse embiyonal development"Mol. Cell. Biol. 24. 3343-3350 (2001)

Ozaki, H：“Six-4，一种推定的肌生成素基因调节因子，对于小鼠胚胎发育不是必需的”Mol。

Miura, T.: "Effect of 6-Hydroxydopamine on host resistance against Listeria monocytogenes infection. Infect"Infect Immun.. 69. 7234-7241 (2001)

Miura, T.：“6-羟基多巴胺对单核细胞增多性李斯特菌感染宿主抵抗力的影响。感染”感染免疫.. 69. 7234-7241 (2001)

Yokoyama, H.: "Pathological changes of renal epithelial cells in mice transgenic for the U virus ORF1 gene"J. Gen. Virol.. 83. 141-150 (2002)

Yokoyama, H.：“U病毒ORF1基因转基因小鼠肾上皮细胞的病理变化”J.

Imaizumi, Y: "Increased expression of interleukin-1β in mouse hippocampus after global cerebral ischemia"Acta Histochem. Cytochem.. 34. 357-362 (2001)

Imaizumi, Y：“全脑缺血后小鼠海马中白细胞介素 1β 的表达增加”Acta Histochem.. 34. 357-362 (2001)

Kyuwa, S.: "The seventy of hepatic lesion after intraperitoneal JHMV infection in IFN-gamma deficient mice is parallel to viral replication in hepatocytes in vitro"Adv Exp Med Biol.. 494. 95-99 (2001)

Kyuwa, S.：“IFN-gamma 缺陷小鼠腹膜内 JHMV 感染后的 70 例肝损伤与体外肝细胞中的病毒复制平行”Adv Exp Med Biol.. 494. 95-99 (2001)