メトホルミンとファスティング併用による腫瘍微小環境改変に関する研究

二甲双胍联合禁食改变肿瘤微环境的研究

基本信息

批准号：
21K19409
负责人：
鵜殿平一郎
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は腫瘍組織の免疫組織化学染色解析に注力した。具体的にはMeth A腫瘍の同系マウスへの移植後、7日目にメトホルミン投与開始及び36時間の絶食を行なった。10日目に固形腫瘍を回収し、腫瘍切片を作成してCD8, Foxp3に対する抗体を用いて染色、定量した。その結果、メトホルミン投与と絶食の併用はメトホルミン単独ないし絶食単独に比較して腫瘍浸潤CD8T細胞（CD8TIL）の数が増加していた。一方、Foxp3+細胞数はメトホルミン単独群で有意に減少したが、メトホルミンと絶食の併用群では減少幅が小さくなった。しかし、CD8TIL/Foxp3の比率で見るとメトホルミンと絶食の併用群で最も大きな値となった。次にHIF1αに対する抗体を用いて染色を行なった。その結果、メトホルミン単独ないし絶食単独群においてHIF1αの発現レベルは低下したが、メトホルミンと絶食の併用群で最も大きく減少することが判明した。この結果は、腫瘍組織の低酸素状態が改善されていることを示唆していると考えられた。低酸素状態の改善は腫瘍血管の正常化によってもたらされる可能性を視野に、血管内皮細胞とペリサイトの発現と共局在の定量を行なった。その結果、血管内皮細胞（CD31+）の数はやや減少傾向にあるものの、メトホルミンと絶食の併用により血管内皮細胞（CD31+）とペリサイト（NG2+）の共局在比率が上昇することが明らかになった。即ち、構造的に腫瘍血管が正常化している可能性が示唆された。また、腫瘍全体の遺伝子発現をqPCR法を用いて解析した。その結果、メトホルミンと絶食の併用群において、CD8α, Gzmb, IFNγ,CXCR3, CXCL10, Tbx21の発現上昇を見る一方で、IL-1b,IL-6の発現低下が観察された。

今年，我们重点关注肿瘤组织的免疫组织化学染色分析。具体地，在Meth A肿瘤移植到同基因小鼠后第7天开始给予二甲双胍，并且将动物禁食36小时。第10天收集实体瘤，制备肿瘤切片，并使用抗CD8和Foxp3的抗体进行染色和定量。结果表明，与单独服用二甲双胍或单独禁食相比，服用二甲双胍和禁食相结合增加了肿瘤浸润 CD8T 细胞 (CD8TIL) 的数量。另一方面，单独使用二甲双胍组的 Foxp3+ 细胞数量显着减少，但二甲双胍和禁食组的减少幅度较小。然而，当观察 CD8TIL/Foxp3 比率时，发现二甲双胍联合禁食组的值最高。接下来，使用针对 HIF1α 的抗体进行染色。结果发现，单独二甲双胍或单独禁食组中HIF1α的表达水平下降，但二甲双胍和禁食联合组中下降幅度最大。这一结果似乎表明肿瘤组织的缺氧状态得到改善。考虑到缺氧改善可能是由肿瘤血管正常化带来的，我们量化了血管内皮细胞和周细胞的表达和共定位。结果显示，当二甲双胍与禁食联合使用时，虽然血管内皮细胞（CD31+）的数量略有减少，但血管内皮细胞（CD31+）和周细胞（NG2+）的共定位比例增加。换句话说，这表明肿瘤血管可能在结构上正常化。此外，还使用 qPCR 分析了整个肿瘤的基因表达。结果，在联合二甲双胍和禁食组中，观察到CD8α、Gzmb、IFNγ、CXCR3、CXCL10和Tbx21的表达增加，同时观察到IL-1b和IL-6的表达减少。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Pharmacological effects on anaplerotic pathways alters the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained antitumor immunity.

对回补途径的药理作用改变了肿瘤微环境中的代谢景观，引起不可预测的、持续的抗肿瘤免疫。

DOI：
10.1093/intimm/dxab067
发表时间：
2022
期刊：
International immunology
影响因子：
4.4
作者：
Udono H ;Nishida M
通讯作者：
Nishida M

活性酸素が拓く生体防御機能と健康寿命

活性氧产生的生物防御功能和健康寿命

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shindo Norihisa;Otsuki Makoto;Uchida Kazuhiko S.K.;Hirota Toru;鵜殿平一郎
通讯作者：
鵜殿平一郎

IFNγ依存性の腫瘍代謝改変と腫瘍血管正常化

IFNγ依赖性肿瘤代谢改变和肿瘤血管正常化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Udono H ;Nishida M;Takahara Masahiro;鵜殿平一郎;鵜殿平一郎;鵜殿平一郎;鵜殿平一郎
通讯作者：
鵜殿平一郎

活性酸素が拓く生体防御機能と健康長寿

活性氧产生的生物防御功能和健康长寿

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
鵜殿平一郎
通讯作者：
鵜殿平一郎

Blocking EP4 down-regulates tumor metabolism and synergizes with anti-PD-1 therapy to activate natural killer cells in a lung adenocarcinoma model.

阻断 EP4 可下调肿瘤代谢，并与抗 PD-1 疗法协同作用，激活肺腺癌模型中的自然杀伤细胞。

DOI：
10.1093/intimm/dxac004
发表时间：
2022
期刊：
International Immunology
影响因子：
4.4
作者：
Tokumasu M;Nishida M;Kawaguchi T;Kudo I;Kotani T;Takeda K;Yoshida T;Udono H.
通讯作者：
Udono H.

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上原健敬　榮川伸吾　國定勇希　渡邉元嗣　友信奈保子　吉田晶　藤原智洋　国定俊之　鵜殿平一郎　尾崎敏文