ストレス蛋白hsp90,PA28の分子生物学的特性に基づく癌免疫治療研究

基于应激蛋白hsp90和PA28分子生物学特性的癌症免疫治疗研究

• 批准号: 14030067
• 负责人: 鵜殿 平一郎
• 金额: $ 3.52万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030067/
• 关键词: hsp90; PA28; 抗原提示; プロテアソーム; MHCクラスI; 細胞周期; アポトーシス

プロテアソーム調節分子PA28は20Sプロテアソームのペプチド分解活性を促進し、癌抗原を初めとする多くの抗原ペプチドのプロセシングを促進すると考えられている。一方、相当数の抗原ペプチドのプロセシングはPA28により促進されないことも報告されている。我々の研究結果はさらに踏み込み、MHCクラスI結合ペプチドのアンカーモチーフ構造がPA28依存性のプロセシングに影響を与える可能性を示唆した。さらには、hsp90がPA28に類似の機能を有することを明らかにし、MHCクラスI抗原のプロセシングがPA28とhsp90のそれぞれ異なる経路に支配されていることが明らかになった。即ち、抗原ペプチドはPA28-、hsp90-、或いはこの両者によってプロセシングされるものに分類され、その大原則にペプチドのアンカーモチーフが関与している。またPA28α鎖のドミナント-ネガティブ分子(PA28αΔC5)を発見した。PA28αΔC5を含むハイブリッドプロテアソームの酵素活性は完全に消失する。本来PA28-プロテアソーム分子は蛋白分解の酵素であり、抗原提示専門の酵素ではないため、非常にバラエティに富む働きを行っていると考えるのが当然であり、事実、細胞周期及びアポトーシスの制御に関与があることがPA28αΔC5を用いた実験で初めて明らかになった。これらの原因は即ちPA28-プロテアソーム分子により、ある程度選択的に細胞周期関連分子の分解が行われているためであり、その結果アポトーシス制御にも影響を及ぼすということである。以上の結果は、抗原提示のみならず、癌細胞の増殖、死滅においてもPA28分子が非常に重要な機能を果たす可能性を示唆しており、今後PA28の機能をうまくコントロールすることにより癌治療に大いに貢献できる可能性があると考えられる。

蛋白质组调节分子PA28被认为可以促进20S蛋白体的肽降解活性，并促进包括癌症抗原在内的许多抗原肽加工。另一方面，据报道，PA28并未促进大量的抗原肽加工。我们的研究结果进一步逐渐脱颖而出，表明MHC I类结合肽的锚定基序结构可能会影响依赖PA28的处理。此外，它揭示了HSP90的功能与PA28相似，表明MHC I类抗原处理以PA28和HSP90为主。也就是说，抗原肽被归类为PA28-，HSP90-或两者都处理的抗原肽，并且涉及肽锚定基序。我还发现了PA28α链显性阴性分子（PA28αΔC5）。包括PA28αΔC5在内的杂化蛋白体的酶活性完全消失。最初，PA28-蛋白酶分子是蛋白质分解的酶，不是专门从事抗原表现的酶，因此自然认为它们的作用非常多样，并且实际上是控制细胞周期和细胞凋亡的。在使用PA28αΔC5的实验中揭示了第一次。这些原因是PA28-----------蛋白酶分子在细胞周期分子中有选择地分解，这也会影响凋亡控制。上述结果表明，PA28分子不仅可以履行抗原表现的功能，而且还可以通过控制PA28功能来实现癌细胞和死亡的功能。

项目成果

鵜殿 平一郎, 本間 季理, 由井 克之: "外来性抗原のクロスプレゼンテーションとHSP"Ann.Rev.免疫2003. 32. 40-49 (2002)

Heiichiro Udono、Jiri Honma、Katsuyuki Yui：“外源抗原和 HSP 的交叉呈现”Ann.Rev. 2003. 32. 40-49 (2002)

Yamano, T., et al.: "Two distinct pathway mediated by PA28 and hsp90 in major histocompatibility complex class I antigen processing"J.Exp.Med.. 196. 185-196 (2002)

Yamano, T., et al.：“主要组织相容性复合物 I 类抗原加工中由 PA28 和 hsp90 介导的两种不同途径”J.Exp.Med.. 196. 185-196 (2002)

鵜殿 平一郎, 山野 武寿, 由井 克之: "内在性抗原のプロセッシング機構:PA28,Hsp90はいかに機能するのか?"細胞工学. 22. 170-174 (2003)

Heiichiro Udono、Takehisa Yamano、Katsuyuki Yui：“内源性抗原加工机制：PA28 和 Hsp90 如何发挥作用？” 22. 170-174 (2003)。

Kawabata, Y., et al.: "Merozoite surface protein-1-specific immune response is protective against exoerythrocytic forms of Plasmodium yoelii"Infect.Immunity. 70. 6075-6082 (2002)

Kawabata, Y. 等人：“裂殖子表面蛋白 1 特异性免疫反应可保护红细胞外形式的约氏疟原虫”感染。免疫。

Tominaga, N et al.: "Development of Th1 and Th2 immune responses in mice lacking interferon regulatory factor-4"Int.Immunol.. 15. 1-10 (2003)

Tominaga, N 等人：“缺乏干扰素调节因子 4 的小鼠中 Th1 和 Th2 免疫反应的发展”Int.Immunol.. 15. 1-10 (2003)