内皮由来過分極因子(EDHF)は過酸化水素(H_2O_2)である可能性

内皮源性超极化因子（EDHF）可能是过氧化氢（H_2O_2）

基本信息

批准号：
12877114
负责人：
下川宏明
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.血管内皮由来弛緩因子のうち、まだ、その本体が同定されていない内皮由来過分極因子(EDHF)の同定を試みた。内皮由来一酸化窒素(NO)とEDHFとが動脈硬化危険因子やその治療に対して同じ挙動をとることに着目し、「EDHFはNO合成酵素(eNOS)由来の非NO物質、特に活性酸素種である」との仮説を立てた。2.eNOS欠損(KO)マウスの腸間膜動脈では、確かに、内皮由来NO成分の消失に加えて、EDHFによる弛緩反応・過分極反応も著減していた。しかし、アゴニスト刺激による内皮のCa増加反応は正常に保たれており、また、eNOS-KOマウスに見られる軽度の高血圧は原因していないことを確認した。したがって、EDHFがeNOS由来の非NO物質であることを確認した。3.正常マウスの腸間膜動脈では、内皮からのPGI2とNOの産生を抑制した後のEDHFによる弛緩・過分極反応が、H2O2の特異的阻害薬であるcatalaseにより抑制された。Catalaseを薬理学的に不活化するとその抑制作用も消失した。4.外因性に投与したH2O2は、正常マウスの腸間膜動脈血管平滑筋の弛緩・過分極反応を用量依存性に惹起した。この反応もcatalaseで抑制された。5.共焦点レーザー顕微鏡とperoxide感受性蛍光色素を用いて、内皮からのH2O2の産生の動態を観察した。正常マウスでは、アセチルコリン刺激により内皮からH2O2が産生され、これがcatalaseの前投与により抑制された。一方、eNOS-KOマウスの内皮ではH2O2の産生が著減していた。以上の結果より、マウス腸間膜動脈において、H2O2はEDHFとして機能することを同定した。

1. 在血管内皮源性舒张因子中，我们试图鉴定内皮源性超极化因子（EDHF），但其物质尚未被鉴定。着眼于内皮源性一氧化氮 (NO) 和 EDHF 对动脉硬化危险因素及其治疗的反应方式相同，他们得出结论：“EDHF 是一种源自一氧化氮合酶 (eNOS) 的非一氧化氮物质，特别是活性氧。 2.在eNOS缺陷(KO)小鼠的肠系膜动脉中，除了内皮源性NO成分消失外，EDHF引起的舒张和超极化反应也显着降低。然而，我们证实激动剂刺激诱导的内皮 Ca 增加反应保持正常，并且不会引起 eNOS-KO 小鼠中观察到的轻度高血压。因此，我们确认EDHF是一种源自eNOS的非NO物质。 3. 在正常小鼠的肠系膜动脉中，EDHF 在抑制内皮产生 PGI2 和 NO 后诱导的舒张/超极化反应被过氧化氢酶（一种特异性 H2O2 抑制剂）抑制。过氧化氢酶的药理学失活也消除了其抑制作用。 4.外源性给予H2O2以剂量依赖性方式诱导正常小鼠肠系膜动脉血管平滑肌的松弛和超极化反应。该反应也被过氧化氢酶抑制。 5. 我们使用共焦激光显微镜和过氧化物敏感荧光染料观察了内皮细胞产生 H2O2 的动态。在正常小鼠中，在乙酰胆碱刺激下，内皮细胞会产生 H2O2，而预先施用过氧化氢酶可抑制这种现象。另一方面，eNOS-KO 小鼠内皮细胞中 H2O2 的产生显着减少。从以上结果中，我们确定H2O2在小鼠肠系膜动脉中起到EDHF的作用。