動脈硬化病変の進展および破綻における免疫系細胞活性化分子の役割の解明

阐明免疫系统细胞激活分子在动脉粥样硬化病变进展和分解中的作用

基本信息

批准号：
20659122
负责人：
下川宏明
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659122/
关键词：
動脈硬化免疫系細胞 OX40 OX40L系免疫 T細胞 OX40L

项目摘要

近年の研究により、動脈硬化病変の進行において、T細胞をはじめとする免疫系細胞が重要であることが明らかとなってきた。本研究では、T細胞活性化分子であるOX40とそのリガンドであるOX40Ligand(OX40L)とのシステム(OX40/OX40L系)の抑制により、動脈硬化病変の進行の抑制が可能か否か、遺伝子改変マウスを用いて基礎的、臨床的に詳細な検討を行う。平成21年度は、下記の点について研究を遂行した。骨髄細胞におけるOX40Lの発現の動脈硬化病変における影響を調べるため、以下の実験を施行した。動脈硬化発症マウスであるApoE遺伝子欠損マウス(ApoE^<-/->)の全身にX線を照射したのち、2種類のGFPマウス(全身の体細胞がGFP陽性かつOX40L発現に関しては野生型;GFP-WT、全身の体細胞がGFP陽性かつOX40L遺伝子欠損マウス;GFP-OX40L^<-/->)由来の骨髄(BM)を移植し、以下の骨髄置換キメラマウスを作成した。(a)ApoE^<-/->/GFP-WT-BMキメラマウス(b)ApoE^<-/->/GFP-OX40L^<-/->-BMキメラマウスこれらのキメラマウスに高脂肪食を摂取させ、動脈硬化病変の面積を評価したところ、両群間に有意な差を認めなかった。また、蛍光顕微鏡を用いて骨髄由来細胞の動脈硬化病変への動員を評価したが、こちらに関しても両群間に有意な差を認めなかった。これまでの我々の研究で、ApoE/OX40Lダブル遺伝子欠損マウスは、ApoE遺伝子欠損マウスに比して、動脈硬化病変が減少することが確認されている。本年度の結果を踏まえて考察すると、動脈硬化病変形成においては、骨髄におけるOX40Lよりも血管局所のGX40Lの発現がより重要であることが示唆される。本結果により、血管局所のOX40Lによりターゲットをしぼった動脈硬化治療法の開発の可能性が考えられるため、臨床的にも重要な意義がある結果と考える。

最近的研究表明，包括 T 细胞在内的免疫系统细胞在动脉粥样硬化病变的进展中发挥着重要作用。在这项研究中，我们研究了是否有可能通过在基因工程小鼠中抑制T细胞活化分子OX40与其配体OX40Ligand (OX40L)之间的系统(OX40/OX40L系统)来抑制动脉粥样硬化病变的进展。我们将使用以下方法进行详细的基础和临床研究2009年，我们进行了以下几点研究。本实验旨在探讨骨髓细胞中OX40L表达对动脉硬化病变的影响。对发生动脉硬化的ApoE基因缺陷小鼠（ApoE^<-/->）进行全身X射线照射后，对两种GFP小鼠（其体细胞在OX40L方面为GFP阳性和野生型）进行照射。以下骨髓替代嵌合小鼠是通过移植来自GFP-WT的骨髓（BM）而产生的，该小鼠全身体细胞为GFP阳性且OX40L基因缺陷； >）。 (a) ApoE^<-/->/GFP-WT-BM 嵌合小鼠 (b) ApoE^</-/->/GFP-OX40L^<-/->-BM 嵌合小鼠这些嵌合小鼠喂食高-当评估动脉硬化病变面积时，两组之间没有发现显着差异。我们还使用荧光显微镜评估了骨髓来源细胞向动脉粥样硬化病变的募集情况，两组之间没有观察到显着差异。我们迄今为止的研究已证实，与ApoE基因缺陷小鼠相比，ApoE/OX40L双基因缺陷小鼠的动脉硬化病变减少。考虑到今年的结果，提示局部血管中GX40L的表达比骨髓中OX40L的表达在动脉粥样硬化病变的形成中更重要。我们相信这一结果具有临床意义，因为有可能开发出针对血管局部 OX40L 的动脉硬化治疗方法。