動脈硬化の分子機構におけるRho/Rho-kinase系の役割

Rho/Rho激酶系统在动脉硬化分子机制中的作用

• 批准号: 12032215
• 负责人: 下川 宏明
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032215/
• 关键词: 動脈硬化; 冠動脈; 虚血性心疾患; Rho-kinase; シグナル伝達; 冠動脈攣縮; 退縮

1.ブタ大腿動脈のバルーン傷害後、同部ではRho-kinaseのmRNA発現および活性の亢進が生じることを認めた。また、adenovirusをvectorとした変異型Rho-kinaseの遺伝子導入により、バルーン傷害後の内膜肥厚が抑制されることを認めた。2.ブタ冠動脈を外膜側からMCP-1と酸化LDLで慢性に刺激すると、内膜肥厚・収縮性血管リモデリングを伴う冠動脈硬化病変が形成されることを認めた。このモデルでは、外膜に出現したマクロファージが経時的に内膜方向へ遊走し泡沫細胞化することを認めた。このモデルに、Rho-kinase阻害薬であるfasudilを経口投与したところ、動脈硬化病変の形成が著明に抑制された。また、Rho-kinase活性やマクロファージの遊走が抑制されていることを確認した。3.ブタ冠動脈を外膜側から代表的炎症性サイトカインであるIL-1βで慢性に刺激すると、同部に収縮性血管リモデリングと過収縮反応を伴う冠動脈硬化病変が形成される。このモデルにfasudilを経口投与したところ、興味深いことに、血管リモデリングが退縮し、冠動脈過収縮反応も消失した。この作用は、休薬後も引き続いて認められ、Rho-kinaseの長期抑制により、冠動脈硬化病変の形態的・機能的退縮が生じることが確認された。4.上記の現象をさらに確認する目的で、IL-1β治療部位に変異型Rho-kinaseを遺伝子導入したところ、やはり、同様に、冠動脈硬化病変の形態的・機能的退縮を認めた。上記のように、Rho-kinase冠動脈硬化病変の分子機構に深く関与していることが示され、同分子が新たな動脈硬化治療の標的になりうる可能性が示された。

1. 猪股动脉球囊损伤后，我们发现同一区域的Rho激酶mRNA表达和活性增加。此外，我们观察到，通过使用腺病毒作为载体引入突变型Rho激酶的基因，可以抑制球囊损伤后的内膜增厚。 2.MCP-1和氧化LDL从外膜侧慢性刺激猪冠状动脉，导致冠状动脉粥样硬化病变的形成，并伴有内膜增厚和收缩性血管重塑。在该模型中，外膜中出现的巨噬细胞随着时间的推移向内膜迁移并成为泡沫细胞。当给该模型口服Rho激酶抑制剂法舒地尔时，动脉硬化病变的形成被显着抑制。我们还证实 Rho 激酶活性和巨噬细胞迁移受到抑制。 3.当猪冠状动脉从外膜侧受到典型炎症细胞因子IL-1β的长期刺激时，同一区域会形成冠状动脉粥样硬化病变，并伴有收缩性血管重塑和过度收缩反应。有趣的是，当给该模型口服法舒地尔时，血管重塑消退，冠状动脉过度收缩反应消失。即使停药后，这种作用仍持续存在，证实长期抑制 Rho 激酶可导致冠状动脉粥样硬化病变的形态和功能消退。 4.为了进一步证实上述现象，我们将突变型Rho激酶引入IL-1β处理区，同样观察到冠状动脉粥样硬化病变的形态和功能消退。如上所述，Rho激酶已被证明深入参与冠状动脉粥样硬化病变的分子机制，提示该分子可能作为动脉粥样硬化治疗的新靶点。

项目成果

Mukai Y,Shimokawa H,Matoba T, et al.: "Involvement of Rho-kinase in hypertensive vascular disease. -A novel therapeutic target in hypertension-"FASEB Journal. (In press.). (2000)

Mukai Y、Shimokawa H、Matoba T 等人：“Rho 激酶参与高血压血管疾病。-高血压的新治疗靶点-”FASEB 杂志。

Morishige K,Shimokawa H,Eto Y, et al.: "Adenovirus^mediated transfer of dominant-negative Rho-kinase induces a regression of coronary arteriosclerosis in a porcine model in vivo."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. (In press.). (2001)

Morishige K、Shimokawa H、Eto Y 等人：“腺病毒介导的显性失活 Rho 激酶转移可在体内猪模型中诱导冠状动脉硬化的消退。”动脉硬化血栓形成和血管生物学。

Miyata K,Shimokawa H,Kandabashi T, et al.: "Rho-kinase is involved in macrophage-mediated formation of coronary vascular lesions in pigs in vivo."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 20. 2351-2358 (2000)

Miyata K、Shimokawa H、Kandabashi T 等人：“Rho 激酶参与猪体内巨噬细胞介导的冠状血管病变的形成。”动脉硬化血栓形成和血管生物学。

Shimokawa H,Morishige K,Miyata K, et al.: "Long-term inhibition of Rho-kinase induces a marked regression of arteriosclerotic lesions in a porcine model in vivo."Cardiovasc Research. (In press.). (2000)

Shimokawa H、Morishige K、Miyata K 等人：“长期抑制 Rho 激酶可在猪体内模型中诱导动脉硬化病变的显着消退。”Cardiovasc Research。

Kandabashi T,Shimokawa H,Miyata K, et al.: "Inhibition of myosin phosphatase by upregulated Rho-kinase plays a key role for coronary artery spasm in a porcine model with interleukin-1β."Circulation. 101. 1319-1323 (2000)

Kandabashi T、Shimokawa H、Miyata K 等人：“上调 Rho 激酶对肌球蛋白磷酸酶的抑制对于白细胞介素 1β 猪模型中的冠状动脉痉挛起着关键作用。”循环。 ）