肺高血圧症の分子機構における免疫系細胞活性化分子の役割の解明

阐明免疫系统细胞激活分子在肺动脉高压分子机制中的作用

基本信息

批准号：
18659218
负责人：
下川宏明
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで我々は、OX40Lが抗原提示細胞や血管内皮に発現しており、T細胞と抗原提示細胞のOX40/OX40L系を介する相互作用がT細胞活性化に必須であることを明らかにしてきた。さらに本研究にあたって、低酸素状態(O_210%)で飼育したマウスの肺血管内皮ではOX40Lの発現が亢進し、その周囲にCD4陽性T細胞が集族することを確認しているが、その病理学的意義は不明である。こうした未解決の点を踏まえ、本研究では血管病変進行におけるOX40/OX40L系の意義、特に肺高血圧症の重要な病理学的変化である肺動脈リモデリングとの関連を明らかにする目的で、OX40/OX40L系の肺高血圧症進行における意義に関する検討を行うため、平成19年度に、以下の実験を行った。<骨髄置換モデルにおける肺高血圧の評価>前年度に、OX40L遺伝子欠損マウスにおいて肺高血圧症が軽減されることを示したため、その機序を解析するべく、骨髄細胞をGFP-野生型マウス/GFP-OX40L遺伝子欠損マウス、体細胞側を野生型マウス/OX40L遺伝子欠損マウスと振り分けた4種類の骨髄置換キメラマウスを作成し、低酸素性肺高血圧モデルを作成した。結果、骨髄、体細胞のどちらかがOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスは、骨髄、体細胞ともに野生型のキメラマウスに比し、肺高血圧の程度が軽く、肺組織における骨髄由来の細胞が少ない傾向であった。この傾向は骨髄、体細胞ともにOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスにおいて更に顕著となった。この結果から、骨髄細胞ならびに肺血管局所のOX40L双方が肺組織への骨髄細胞の動員、低酸素性肺高血圧モデルの進展に関与していることが示唆された。

我们之前已经证明 OX40L 在抗原呈递细胞和血管内皮中表达，并且 T 细胞和抗原呈递细胞之间通过 OX40/OX40L 系统的相互作用对于 T 细胞激活至关重要。此外，在这项研究中，我们证实了在缺氧条件下饲养的小鼠（O_210%）的肺血管内皮中OX40L表达增加，并且CD4阳性T细胞聚集在其周围，其意义尚不清楚。鉴于这些尚未解决的问题，本研究旨在阐明OX40/OX40L系统在血管病变进展中的意义，特别是其与肺动脉重塑的关系，肺动脉重塑是肺动脉高压的重要病理变化。为了研究OX40L系统在肺动脉高压进展中的重要性，我们于2007年进行了以下实验。 <骨髓替代模型中肺动脉高压的评估> 去年，我们发现OX40L基因缺陷小鼠的肺动脉高压降低，我们创建了四种类型的骨髓替代嵌合小鼠，包括OX40L基因缺陷小鼠和野生小鼠。型/OX40L基因缺陷小鼠体侧，建立缺氧性肺动脉高压模型。结果，与具有野生型骨髓和体细胞的嵌合小鼠相比，骨髓或体细胞中具有 OX40L 基因缺失的嵌合小鼠往往具有较轻的肺动脉高压，并且其肺组织中的骨髓衍生细胞较少。这种趋势在骨髓和体细胞均缺乏 OX40L 基因的嵌合小鼠中更为明显。这些结果表明，骨髓细胞和肺血管中的局部OX40L都参与了骨髓细胞向肺组织的募集以及缺氧性肺动脉高压模型的发展。