肺高血圧症の分子機構における免疫系細胞活性化分子の役割の解明

阐明免疫系统细胞激活分子在肺动脉高压分子机制中的作用

基本信息

批准号：
18659218
负责人：
下川宏明
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで我々は、OX40Lが抗原提示細胞や血管内皮に発現しており、T細胞と抗原提示細胞のOX40/OX40L系を介する相互作用がT細胞活性化に必須であることを明らかにしてきた。さらに本研究にあたって、低酸素状態(O_210%)で飼育したマウスの肺血管内皮ではOX40Lの発現が亢進し、その周囲にCD4陽性T細胞が集族することを確認しているが、その病理学的意義は不明である。こうした未解決の点を踏まえ、本研究では血管病変進行におけるOX40/OX40L系の意義、特に肺高血圧症の重要な病理学的変化である肺動脈リモデリングとの関連を明らかにする目的で、OX40/OX40L系の肺高血圧症進行における意義に関する検討を行うため、平成19年度に、以下の実験を行った。<骨髄置換モデルにおける肺高血圧の評価>前年度に、OX40L遺伝子欠損マウスにおいて肺高血圧症が軽減されることを示したため、その機序を解析するべく、骨髄細胞をGFP-野生型マウス/GFP-OX40L遺伝子欠損マウス、体細胞側を野生型マウス/OX40L遺伝子欠損マウスと振り分けた4種類の骨髄置換キメラマウスを作成し、低酸素性肺高血圧モデルを作成した。結果、骨髄、体細胞のどちらかがOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスは、骨髄、体細胞ともに野生型のキメラマウスに比し、肺高血圧の程度が軽く、肺組織における骨髄由来の細胞が少ない傾向であった。この傾向は骨髄、体細胞ともにOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスにおいて更に顕著となった。この結果から、骨髄細胞ならびに肺血管局所のOX40L双方が肺組織への骨髄細胞の動員、低酸素性肺高血圧モデルの進展に関与していることが示唆された。

到目前为止，我们已经揭示了OX40L在抗原呈递细胞和血管内皮中表达，并且通过OX40/OX40L系统，T细胞与抗原呈递细胞之间的相互作用对于T细胞激活至关重要。此外，在这项研究中，已经证实，在缺氧中升高的小鼠的肺血管内皮中增加了OX40L表达（O_210％），并且围绕其围绕它收集了CD4阳性T细胞，但是这是尚不清楚的。考虑到这些未解决的点，在2007年进行了以下实验，以检查OX40/OX40L系统在血管病变进展中的重要性，尤其是在肺动脉重塑方面，这是肺动脉高压的重要病理变化。 <Evaluation of pulmonary hypertension in a bone marrow replacement model> In the previous year, we showed that pulmonary hypertension was reduced in mice deficient in OX40L gene, so to analyze the mechanisms, four types of bone marrow replacement chimeric mice were created, in which bone marrow cells were assigned to GFP-wild-type mice/GFP-OX40L gene-deficient mice and将体细胞分配到野生型小鼠/OX40L基因缺陷型小鼠中，并创建了低氧肺动脉高压模型。结果，与骨髓和体细胞中野生型嵌合小鼠相比，缺乏OX40L基因的骨髓或躯体细胞的嵌合小鼠的肺动脉高压较小，而肺组织中骨髓衍生的细胞较少。这种趋势在嵌合小鼠中变得更加明显，骨髓和体细胞缺乏OX40L基因。这些结果表明，髓样细胞和局部肺血管OX40L都参与髓样细胞募集到肺组织和缺氧性肺动脉高压模型的发展。