新しいＲｈｏ－ｋｉｎａｓｅ阻害薬による肺高血圧治療効果の検討

使用新型 Rho 激酶抑制剂检查肺动脉高压的治疗效果

基本信息

批准号：
14F04902
负责人：
下川宏明
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14F04902/
关键词：
循環器・高血圧肺高血圧症

项目摘要

Al-mamun先生と共同して実施している研究は、新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序、特に、我々が世界に先駆けて発見・同定した内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序の解明である。特にAl-mamun先生は、薬理学的な詳細な検討技術に優れており、薬剤間の作用機序の差異を検討することと、細胞増殖のシグナル機構として重要なERK1/2に関して、遺伝子改変マウスを用いた肺高血圧症の解明を進めている。さらに、血管内皮特異的遺伝子欠損マウスを作製する準備も進めており、新たな知見が得られることが期待される。　Al-mamun先生との共同研究の意義としては、これらの一連の研究により、心血管系の恒常性の破綻におけるRho-kinaseの重要性が明らかになるとともに、糖尿病をはじめとした代謝性疾患における内皮機能不全の分子機構の解明や新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。これまで肺高血圧の病態には血管平滑筋増殖にばかり注目が集まっていたが、我々や他の研究グループにより、血管内皮機能の重要性が普遍的に認められることが明らかになってきた。Al-mamun先生との共同研究で、そうしたこれまで全く知られていなかったRho-kinaseによる内皮機能の調節機構が明らかになりつつある。具体的には、以下の検討を行ってきた。(A) 遺伝子改変マウス（ROCK1, ROCK2欠損マウス）を用いた動物モデルを用いた、各アイソタイプの役割に関する詳細なメカニズムの解明。 (B) ヒト肺動脈構築細胞におけるRho-kinase発現とそのシグナル伝達機構（１）ヒト肺動脈血管平滑筋細胞を用いた酸化ストレス増幅系の解明（細胞実験）（２）ヒト肺動脈血管内皮細胞への炎症シグナル伝達機構の解明（細胞実験）

我们与 Al-mamun 博士合作进行的研究重点是新型 Rho 激酶选择性抑制剂的作用机制，特别是它们在内皮功能中的作用，这是我们在世界上首次发现和鉴定的，以及它们对内皮功能的作用。这是为了阐明其作用机制。特别是，Al-mamun博士擅长详细的药理检查技术，能够研究药物之间作用机制的差异，并能够研究转基因小鼠中作为信号机制很重要的ERK1/2我们正在使用这种方法来阐明肺动脉高压。此外，正在准备培育缺乏血管内皮特异性基因的小鼠，预计将获得新的发现。与Al-mamun博士联合研究的意义在于，这一系列研究将阐明Rho激酶在心血管稳态破坏中的重要性，也将有助于阐明Rho激酶在代谢性疾病如希望这将有助于阐明内皮功能障碍的分子机制并开发新的治疗方法。到目前为止，人们的注意力仅集中在肺动脉高压病理学中的血管平滑肌增殖上，但我们的工作和其他研究小组现已表明，血管内皮功能的重要性已得到普遍认可。通过与 Al-mamun 博士的联合研究，我们开始揭示以前未知的 Rho 激酶介导内皮功能的机制。具体来说，我们进行了以下调查。 (A) 使用转基因小鼠（ROCK1、ROCK2 缺陷小鼠）的动物模型阐明有关每种同种型作用的详细机制。（B）人肺动脉构建细胞中Rho激酶的表达及其信号转导机制（1）利用人肺动脉血管平滑肌细胞阐明氧化应激放大系统（细胞实验）（2）人肺动脉血管内皮炎症细胞信号转导机制的阐明（细胞实验）

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Novel therapeutic targets of pulmonary hypertension.

肺动脉高压的新治疗靶点。

DOI：
10.1161/atvbaha.116.308263
发表时间：
2016
期刊：
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
影响因子：
0
作者：
Yaoita N;Satoh K;Shimokawa H.
通讯作者：
Shimokawa H.

Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds-

鉴定依米丁作为大鼠肺动脉高压的新型治疗剂 -5,562 种化合物的高通量筛选 -

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Abdul Hai Siddique M;Satoh K;Kurosawa R;Elias-Al-Mamun M;Kikuchi N;Omura J;Satoh T;Nogi M;Sunamura S;Shimokawa H.
通讯作者：
Shimokawa H.

Recent progress in vascular biology on pulmonary hypertension.

肺动脉高压血管生物学的最新进展。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Abdul Hai Siddique M;Satoh K;Kurosawa R;Elias-Al-Mamun M;Kikuchi N;Omura J;Satoh T;Nogi M;Sunamura S;Shimokawa H.;Shimokawa H.
通讯作者：
Shimokawa H.

Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice.

心肌 ROCK1 和 ROCK2 在小鼠慢性压力超负荷反应中的不同作用。

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sunamura S;Satoh K;Shimizu T;Suzuki K;Ikeda S;Kudo S;Omura J;Kikuchi N;Satoh T;Kurosawa R;Nogi M;Ohtsuki T;Shimokawa H.
通讯作者：
Shimokawa H.

Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension.

DOI：
10.1007/s00380-018-1140-6
发表时间：
2018-08
期刊：
Heart and vessels
影响因子：
1.5
作者：
Kozu K;Sugimura K;Aoki T;Tatebe S;Yamamoto S;Yaoita N;Shimizu T;Nochioka K;Sato H;Konno R;Satoh K;Miyata S;Shimokawa H
通讯作者：
Shimokawa H