がん遺伝子治療ベクターの基礎研究

癌症基因治疗载体的基础研究

基本信息

批准号：
10153101
负责人：
斎藤泉
金额：
$ 44.8万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153101/
关键词：
遺伝子治療ベクター開発

项目摘要

本邦独自のウイルス学的基礎研究を基盤としたがん遺伝子治療ベクターの開発を推進することにより、治療効果・安全性の高いがんの遺伝子治療法の開発を目的として研究を行った。斎藤は、新しい制御技術の開発を目指して、出芽酵母由来の部位特異的組換え酵素FLP/FRT系の検討を行うとともに「ヒト型・温度安定型FLPe」の構築に成功した。島田は二段階感染による標的細胞修飾法により、肝癌細胞、HIV感染細胞、筋芽細胞、オリゴデンドロサイトヘの特異的遺伝子導入がin vivoでも可能であることを明らかにした。小澤はAAVベクターを用いた癌の遺伝子治療法として、可溶型Flt-1(sFlt-1)遺伝子を用いた腫瘍血管抑制療法を検討した。また、第19番染色体部位特異的遺伝子組込み法に最適な変異Repの解析を進めた。金田はEBV-oriPとEBNA-1の共導入系のin vivoでの効果の確認を行うとともに、放射線による導入遺伝子発現の癌特異的な増強による自殺遺伝子治療に成功した。杉本は新規ABC輸送体であるBCRP/ABCPを発現するレトロウイルスを導入したマウス骨髄細胞により抗癌剤耐性の獲得が可能であることを示した。吉田は膵がん腹膜播種に対して、PEIを用いた腹腔内ポリフェクションにより腫瘍選択的遺伝子導入が可能であることを見出した。谷は脳腫瘍新生血管増殖を抑制する可能性がある新規遺伝子であるBAI-1の脳腫瘍増殖抑制効果をマウス脳内において確認するとともに、コモンマーモセット等の動物モデルの確立を行った。癌への遺伝子治療の臨床治験は日本においても始められたが、1999年アメリカにおける遺伝子治療での始めての死亡例の報告を受け、本研究でもウイルスベクターの有する毒性の軽減や発現制御あるいは導入細胞への標的化などによる安全性も視野に入れた研究を行った。

我们以日本特有的基础病毒学研究为基础，推进癌症基因治疗载体的开发，旨在开发治疗效果优异且安全的癌症基因治疗方法。为了开发新的控制技术，Saito 研究了 FLP/FRT 系统（一种源自酿酒酵母的位点特异性重组酶），并成功构建了“人型温度稳定的 FLPe”。 Shimada 证明，使用两步感染的靶细胞修饰方法，可以在体内将特定基因转移到肝癌细胞、HIV 感染细胞、成肌细胞和少突胶质细胞中。小泽研究了使用可溶性 Flt-1 (sFlt-1) 基因的肿瘤血管抑制疗法作为使用 AAV 载体的癌症基因治疗方法。我们还对突变体 Rep 进行了分析，该突变体最适合 19 号染色体上的位点特异性基因整合。 Kaneda 证实了 EBV-oriP 和 EBNA-1 共导入系统的体内效果，并通过放射线增强癌症特异性转基因表达，成功实现了自杀基因治疗。 Sugimoto 证明，用表达 BCRP/ABCP（一种新型 ABC 转运蛋白）的逆转录病毒转染的小鼠骨髓细胞可以获得抗癌药物耐药性。 Yoshida 发现，通过使用 PEI 进行腹膜内多转染，肿瘤选择性基因转移可用于胰腺癌腹膜播散。 Tani证实了BAI-1的脑肿瘤生长抑制作用，BAI-1是一种新基因，有可能抑制脑肿瘤中新血管的生长，在小鼠大脑中，并建立了普通狨猴等动物模型。日本也开始了癌症基因治疗的临床试验，但1999年，针对美国首例基因治疗导致死亡的报道，这项研究的重点是降低病毒载体的毒性、控制表达和转导该研究还考虑了靶向等安全措施。