プロスタノイド受容体欠損マウスを用いた神経可塑性の分子機構の解明

使用前列腺素受体缺陷小鼠阐明神经可塑性的分子机制

基本信息

批准号：
10155211
负责人：
牛首文隆
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経可塑性の形成には、神経活動に伴う中枢神経系の構造的・機能的な変化が重要と考えられており、最近の研究で神経活動に伴う転写因子や情報伝達に関与する蛋白質の迅速な発現誘導が神経可塑性の形成に重要な役割を持つことが指摘されている。このような物質の中にプロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼが含まれる。この結果は、プロスタノイドが神経可塑性の形成に関与していることを示唆している。プロスタノイドはアラキドン酸の代謝産物であり、生体内において非常に多彩な作用を示すが、その作用は標的細胞表面にある各々のプロスタノイドに特異的な受容体を介して発揮されている。本研究では、プロスタノイド受容体欠損マウスを用いて、各々のプロスタノイドが神経可塑性の形成において果たす役割とその分子機構の解明を目的としている。昨年度は、発熱機構について解析を行った。まず、PGE2を脳室内に投与すると、EP1、EP2、EP4受容体欠損マウスでは各々野性型マウスと同様の一過性の発熱反応が出現した。しかし、EP3受容体欠損マウスでは全く発熱反応が認められなかった。また、内因性発熱物質であるIL-1βによる発熱反応は、EP3受容体欠損マウスにおいて特異的に消失していた。ついで、LPSによる発熱反応を解析した。LPSを野性型マウスに投与すると、持続性の発熱が出現し、EPl受容体欠損マウスにおいても同様の発熱反応が観察された。しかし、EP3受容体欠損マウスでは全く発熱反応が認められなかった。以上の結果、外因性・内因性発熱物質による発熱にはEP3受容体が必須であり、PGE2がその最終メディエーターであることを明らかにした。

人们认为，与神经活动相关的中枢神经系统的结构和功能变化对于神经可塑性的形成很重要，最近的研究指出，与信息传播有关的神经活动和蛋白质相关的转录因子的快速诱导在形成神经塑性中起着重要作用。这些物质包括环氧酶，这是前列腺素生物合成中限速酶。该结果表明前列腺素参与神经塑性的形成。前列腺素是花生四烯酸的代谢产物，在体内表现出非常多样化的作用，但是它们的作用是通过针对靶细胞表面的每个前列腺素特异性受体施加的。在这项研究中，我们旨在阐明每个前列腺素在使用前类受体缺陷型小鼠形成神经塑性及其分子机制中发挥作用的作用。去年，我们分析了热产生机制。首先，当PGE2被静脉内施用时，缺乏EP1，EP2和EP4受体的小鼠会产生类似于野生型小鼠的瞬时热原反应。但是，在EP3受体缺陷型小鼠中未观察到发烧。此外，在EP3受体缺陷型小鼠中特别消除了由内源性热原IL-1β引起的放热反应。然后分析由LPS引起的放热反应。当LPS对野生型小鼠施用时，出现持续发烧，并且在EPL受体缺乏的小鼠中观察到类似的发烧反应。但是，在EP3受体缺陷型小鼠中未观察到发烧。上述结果已经表明，EP3受体对于由外源性和内源性金刚原引起的发烧至关重要，并且PGE2是其最终的介体。