ノックアウトマウスを用いた大腸癌発生に関与するプロスタノイド受容体の同定

使用基因敲除小鼠鉴定参与结直肠癌发展的前列腺素受体

基本信息

批准号：
10151222
负责人：
牛首文隆
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

家族性大腸ポリポーシスや散発性の大腸癌の80%以上に癌抑制遺伝子であるAPCの突然変異が見い出されており、その発症に大きな役割を果たしている。また、家族性大腸ポリポーシスの進展を、プロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系抗炎症薬が抑制することが報告されている。この結果は大腸癌の発生にはAPC遺伝子の変異に加え、プロスタノイドが大きな役割をもつことを示唆している。また、国立がんセンターの若林らは、アゾキシメタンによるaberrant crypt foci誘発モデル等の化学発癌の系においてもプロスタノイドが関与することを示唆している。本研究はプロスタノイド受容体欠損マウスとAPCノックアウトマウスとの交配やプロスタノイド受容体欠損マウスでの化学発癌の解析によって、大腸癌の発生に関与するプロスタノイド受容体を同定し、その作用機構を解明することを目的としている。昨年度は、EP受容体欠損マウスを用いてアゾキシメタンのaberrant crypt foci誘発を解析した。その結果、特定の受容体欠損マウスでは化学発癌が抑制されることを明らかにした。また、現在プロスタノイド受容体欠損マウスとAPC欠損マウスとのダブル・ノックアウトマウスの交配を進めている。

肿瘤抑制基因APC的突变已在80％的家族性息肉病和零星结肠癌中发现，并在癌症的发展中起着重要作用。还据报道，抑制环氧合酶的非甾体类抗炎药，这是前列腺素生物合成中一种限制酶，抑制了家族性结肠polyposis的进展。这些结果表明，除了APC基因的突变外，前列腺素还在结肠癌的发展中起主要作用。 Wakabayashi和国家癌症中心的其他人还表明，前类动物参与化学癌变，例如甲氧基甲烷的异常地crypt焦点诱导的模型。这项研究旨在鉴定参与结肠癌发展的前列腺素受体，并通过用APC敲除小鼠配对前列腺类受体受体缺陷小鼠，并分析前列腺素受体缺陷型小鼠中的化学致癌作用。去年，分析了EP受体缺陷型小鼠中异常的隐窝诱导的甲氧基烷。结果，揭示了化学癌变在某些受体缺陷型小鼠中受到抑制。此外，我们目前正在研究前列腺素受体缺陷小鼠和APC缺陷小鼠之间的双基因敲除小鼠。