プロスタノイド受容体ＣＲＴＨ２を標的とした精神疾患の橋渡し研究

针对前列腺素受体 CRTH2 的精神疾病转化研究

基本信息

批准号：
13J06144
负责人：
尾中勇祐
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らはこれまでに、炎症やうつ病等の動物モデルで認められる、情動障害の発現にCRTH2が関与することを明らかにしており、そのメカニズムとして扁桃体中心核などの神経核の活性化や、モノアミン神経系が関連する可能性を見出している。さらに、一塩基多型を用いた関連解析から、CRTH2が統合失調症の発症および、認知機能と関連する可能性を示している。しかしながら、CRTH2が関与する情動障害や認知機能調節のメカニズムの詳細は明らかではない。そこで、本研究では、CRTH2シグナルによる情動・認知機能調節のメカニズムを明らかにすることを目的として実施し、本年度(平成26年度)は以下の結果を得た。CRTH2遺伝子欠損マウスおよび同腹の野生型マウスを用いて、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801(0.1 mg/kg)を投与したところ、野生型マウスにおいて認められる、長期的な空間認知記憶の低下が、CRTH2遺伝子欠損マウスにおいて消失していた。一方、MK-801による短期的な作業記憶の低下は、両遺伝子型間で違いは認められなかった。以上のことから、CRTH2は長期的な記憶の形成に関わる可能性が考えられた。MK-801による視床下部室傍核のc-Fos陽性細胞数の増加は、CRTH2遺伝子欠損マウスでは認められなかった。これに対して、MK-801による後部帯状皮質・膨大後部皮質におけるc-Fos陽性細胞数の増加、および線条体におけるc-Fos陽性細胞数の減少は、両遺伝子型マウスで同程度であった。以上のことから、CRTH2は視床下部における神経活性の調節を介して認知機能障害を引き起こす可能性が考えられた。

申请人先前曾表明，CRTH2参与了在炎症和抑郁等动物模型中看到的情感障碍的发展，并发现其机制可能与神经核的激活有关，例如杏仁核中心核和单胺神经系统。此外，使用单核苷酸多态性的关联分析表明，CRTH2可能与精神分裂症和认知功能的发展有关。但是，尚不清楚情感障碍涉及的机制和CRTH2的认知调节的细节。因此，进行这项研究的目的是阐明CRTH2信号的情绪和认知调节机制，今年获得了以下结果（2014年）。当在CRTH2缺乏小鼠和基于垃圾的野生型小鼠中施用NMDA受体拮抗剂MK-801（0.1 mg/kg）时，在CRTH2缺乏小鼠中消除了野生型小鼠中空间认知记忆的长期降低。另一方面，两种基因型之间没有发现由MK-801引起的工作记忆的短期下降。基于上述，认为CRTH2可能参与了长期记忆的形成。在CRTH2缺陷型小鼠中未观察到MK-801诱导的下丘脑旁室核中C-FOS阳性细胞数量的增加。相比之下，MK-801增加了后扣带回和巨大后皮层中C-FOS阳性细胞的数量，并且两只基因型小鼠中纹状体中的C-Fos阳性细胞的数量相似。从以上，可以认为CRTH2可能通过调节下丘脑的神经活动引起认知功能障碍。