アレルギー性疾患の治療応用を目指した、PGD2/CRTH2シグナルの機能解明

阐明 PGD2/CRTH2 信号在过敏性疾病治疗应用中的功能

• 批准号: 21J11720
• 负责人: 木田 美聖
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J11720/
• 关键词: アレルギー; IgE; 脂質メディエーター; アレルギー; IgE; 脂質メディエーター

私はアレルギー反応におけるPGD2/CRTH2シグナルの機能解明を目的に研究を行っている。まず、アレルギー反応の成立に必須な抗原特異的IgE抗体の産生量について野生型マウス（WT）とCRTH2受容体を欠損したマウス（Crth2-/-）を用いて測定を行った。抗原として卵白アルブミン（OVA）を用い、皮内投与によって各系統のマウスに感作を行った後、血清中に含まれるOVA特異的IgE値を測定した。その結果、WTに比べてCrth2-/-でOVA特異的IgE値が低いことが分かった。また、感作後にOVAを経口投与することで食物アレルギー症状を惹起したところ、WTに比べてCrth2-/-でアレルギー反応が低減されることが分かった。次に、PGD2の産生源として抗原の獲得に重要な樹状細胞に着目したところ、OVAの処置によって樹状細胞からPGD2が産生されることが確認できた。さらに、炎症を惹起するアジュバントとOVAを同時に皮内投与することで、皮膚中のPGD2産生が増加することも分かった。また、CRTH2シグナルがOVA特異的IgE産生を促進するメカニズムとして、所属リンパ節内の免疫細胞の割合に着目した。IgE産生への関与が報告される免疫細胞の割合をフローサイトメトリーによって解析した。その結果、WTに比べてCrth2-/-では活性化した樹状細胞の割合が減少傾向にあった。これらのことから、OVAの皮内投与によって抗原を獲得した樹状細胞が皮膚局所でPGD2を産生しており、CRTH2シグナルを介して活性化した樹状細胞がリンパ節内での抗体産生反応を促進することで、アレルギー反応を増強させている可能性が明らかになった。また、食物アレルギーの予防的治療を目指して、マウスの皮内にCRTH2受容体の阻害剤を投与したところOVA特異的なIgE産生とその後の食物アレルギー反応を抑制することができた。

我正在进行研究，目的是阐明PGD2/CRTH2信号在过敏反应中的功能。首先，使用野生型小鼠（WT）（WT）和缺乏CRTH2受体（CRTH2 - / - ）的小鼠测量了对建立过敏反应所必需的抗原特异性IgE抗体的产生量。将卵蛋白（OVA）用作抗原，每种菌株的小鼠通过皮内给药敏感，然后测量血清中包含的OVA特异性IgE水平。结果表明，CRTH2 - / - 的OVA特异性IgE水平低于WT。此外，当敏化后口服OVA导致食物过敏症状时，发现CRTH2 - / - 与WT相比会降低过敏反应。接下来，我们专注于树突状细胞，这对于抗原作为PGD2产生的来源至关重要，并且已经证实PGD2是通过用OVA处理从树突状细胞中产生的。此外，发现炎症性辅助和OVA同时增加了皮肤中PGD2的产生。我们还专注于区域淋巴结中免疫细胞的比例，作为一种机制，CRTH2信号促进了OVA特异性IgE的产生。通过流式细胞仪分析了据报道与IgE产生有关的免疫细胞的比例。结果，与WT相比，CRTH2 - / - 中活化的树突状细胞的比例往往会降低。这些发现表明，通过皮内给药获得抗原的树突状细胞在皮肤中局部产生PGD2，并且通过CRTH2信号激活的树突状细胞可以通过促进淋巴结中的抗体产生反应来增强过敏反应。此外，为了预防食物过敏的治疗，在皮内施用CRTH2受体的抑制剂，可预防OVA特异性IgE产生和随后的食物过敏反应。