プロスタノイド受容体欠損マウスを用いた神経可塑性の分子機構の解明

使用前列腺素受体缺陷小鼠阐明神经可塑性的分子机制

基本信息

批准号：
09259218
负责人：
牛首文隆
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09259218/
关键词：
プロスタノイド受容体ノックアウトマウス神経可塑性

项目摘要

神経可塑性の形成には、神経活動に伴う中枢神経系の構造的・機能的な変化が重要と考えられており、最近の研究で神経活動に伴う転写因子や情報伝達に関与する蛋白質の迅速な発現誘導が神経可塑性の形成に重要な役割を持つことが指摘されている。このような物質の中にプロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼが含まれる。この結果は、プロスタノイドが神経可塑性の形成に関与していることを示唆している。プロスタノイドはアラキドン酸の代謝産物であり、生体内において非常に多彩な作用を示すが、その作用は標的細胞表面にある各々のプロスタノイドに特異的な受容体を介して発揮されている。本研究では、既に作製したプロスタノイド受容体欠損マウスを用いて、各々のプロスタノイドが神経可塑性の形成において果たす役割とその分子機構の解明を目的としている。まず、痛覚の可塑性形成におけるプロスタノイドの役割の解明を目指した。プロスタノイドは、炎症の場において痛覚過敏反応を惹起することが知られている。そこで、各プロスタノイド受容体欠損マウスについて酢酸ライジング試験やホルマリン試験などの炎症角荷による疼痛試験を行い、関与するプロスタノイド受容体の同定を試みた。その結果、酢酸ライジング試験において関与するプロスタノイドは従来考えられていたPGEではなくPGIであることを明らかにした。また、ホットプレト試験、テイルフリック試験、ランダル・セリット試験等を行い、これらの痛覚刺激から動物の行動に至る神経伝導経路に関与する受容体の同定を試みた。その結果、ホットプレート試験において有意に反応の亢進したマウスを見い出した。さらに、アロディニア反応を用いて脊髄での痛覚反応の解析を行い数種類のプロスタノイド受容体が脊髄での痛覚の制御に関与することを明らかにした。

人们认为，与神经活动相关的中枢神经系统的结构和功能变化对于神经可塑性的形成很重要，最近的研究指出，与信息传播有关的神经活动和蛋白质相关的转录因子的快速诱导在形成神经塑性中起着重要作用。这些物质包括环氧酶，这是前列腺素生物合成中限速酶。该结果表明前列腺素参与神经塑性的形成。前列腺素是花生四烯酸的代谢产物，在体内表现出非常多样化的作用，但是它们的作用是通过针对靶细胞表面的每个前列腺素特异性受体施加的。这项研究旨在阐明每种前类受体缺乏小鼠在使用先前产生的前列腺素受体缺陷型小鼠形成神经塑性及其分子机制中发挥作用的作用。首先，我们旨在阐明前列腺素在形成疼痛感觉可塑性中的作用。已知前列腺素会诱导炎症区域中的高温反应。因此，我们通过炎症号角负荷进行了疼痛测试，例如乙酸盐升高测试和福尔马林测试，以鉴定涉及的前类动物受体。结果，据揭示了参与乙酸盐升高试验的前类动物是PGI，而不是常规构想的PGE。此外，还进行了热假要测试，尾部轻弹测试和Randall-Selit测试，以鉴定涉及从疼痛刺激到动物行为的神经传导途径中涉及的受体。结果，发现小鼠在热板测试中有显着反应。此外，我们使用异肌症反应分析了脊柱疼痛反应，并揭示了几种类型的前列腺素受体参与了脊髓中疼痛感觉的调节。