プロスタノイド受容体欠損マウスを用いた動脈硬化の分子機構の解明

利用前列腺素受体缺陷小鼠阐明动脉硬化的分子机制

基本信息

批准号：
09281216
负责人：
牛首文隆
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09281216/
关键词：
プロスタノイド受容体ノックアウトマウス動脈硬化血栓

项目摘要

動脈硬化は血管内皮の傷害、血管壁内への血液細胞や血漿成分の侵入、動脈硬化巣での炎症性メディエーターやサイトカインの産生、平滑筋細胞の増殖等の過程を経て発症・進展することが知られている。この各段階においてアラキドン酸の代謝産物であるプロスタノイドが重要な役割を果たすとが考えられている。一方、プロスタノイドはその種類が多く、多種類の受容体が同一細胞に発現していたりその作用が相反するなど、どのプロスタノイドがどの受容体に作用してその効果を発揮するかについては多くの不明な点が多く残されている。本研究は、既に作製した8種類のプロスタノイド受容体欠損マウスを用いて、各々のプロスタノイドが動脈硬化の発症・進展において果たす役割とその分子機構を解明することを目的としている。まず、各プロスタノイド受容体欠損マウスにおいて、動脈硬化の発症と関連する因子として血圧、腎機能、血中リポ蛋白分画等を解析した。しかし、現時点で解析を行ったTP,IP,DP受容体欠損マウスにおいてはこれらの因子に異常を認めなかった。一方、血管内皮障害モデルを用いて内皮障害に起因する血栓形成を解析し、IP受容体欠損マウスにおける著明な血栓形成を証明した。この結果、動脈硬化発症の初期に関与すると考えられる内皮障害血管での血栓形成の防御因子としてPGIが重要であることを明らかにした。また、高コレステロール食負荷による動脈硬化をプロスタノイド受容体欠損マウスを用いて解析するための戻し交配を進め、現在5代以上の交配が終了して負荷の準備を整えた。

众所周知，动脉硬化会通过诸如血管内皮损伤，血细胞侵袭以及血浆成分损伤的过程发展和进展，并在血管壁上，炎症介质和细胞因子的产生动脉炎病灶，以及平滑肌细胞的繁殖。据认为，前列腺素（一种蛛网膜酸的代谢产物）在每个步骤中都起着重要作用。另一方面，有许多类型的前列腺素类型，许多未知数仍然存在于哪些受体对哪些受体作用作用的作用，例如在同一细胞中许多类型的受体表达或它们的作用在相互矛盾的术语中。这项研究旨在使用已经产生的八只小鼠阐明每个前列腺素在动脉硬化发展和发育中的作用和分子机制。首先，将血压，肾功能，血液脂蛋白部分等分析为与每个前列腺素受体缺陷型小鼠中动脉粥样硬化发作相关的因素。但是，目前在TP，IP和DP受体缺陷型小鼠中分析的小鼠中未观察到异常。另一方面，使用血管内皮疾病模型分析了由内皮疾病引起的血栓形成，并在IP受体缺陷型小鼠中表现出明显的血栓形成。结果，我们透露，PGI是内皮血管中血栓形成的保护因素很重要的，被认为与动脉硬化发作的早期阶段有关。此外，进行了反杂交以分析使用前胆固醇受体缺陷小鼠高胆固醇饮食负荷引起的动脉硬化，并且已经完成了5代及5代的交配，并进行了负载准备。