ノックアウトマウスを用いた大腸癌発生に関与するプロスタノイド受容体の同定

使用基因敲除小鼠鉴定参与结直肠癌发展的前列腺素受体

基本信息

批准号：
09253224
负责人：
牛首文隆
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09253224/
关键词：
APC プロスタノイド発癌大腸癌

项目摘要

家族性大腸ポリポ-シスや散発性の大腸癌の80%以上に癌抑制遺伝子であるAPCの突然変異が見い出されており、その発症に大きな役割を果たしている。また、家族性大腸ポリポ-シスの進展を、プロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系抗炎症薬が抑制することが報告されている。また、東大薬学部の武藤らは、APCと2型サイクロオキシゲナーゼのダブル・ノックアウトマウスを作成し、サイクロオキシゲナーゼの欠失により腸管のポリ-プの発生が10%以下に抑えられることを示した。これらの結果は大腸癌の発生にはAPC遺伝子の変異に加え、プロスタノイドが大きな役割をもつことを示唆している。また、国立がんセンターの若林らは、アゾキシメタンによるaberrant crypt foci誘発モデル等の化学発癌の系においてもプロスタノイドが関与することを示唆している。本研究は既に作製した8種類のプロスタノイド受容体欠損マウスとAPCノックアウトマウスとの交配やプロスタノイド受容体欠損マウスでの化学発癌の解析によって、大腸癌の発生に関与するプロスタノイド受容体を同定し、その作用横構を解明することを目的としている。そこで、プロスタノイド受容体欠損マウスのC57BL/6マウスヘの戻し交配を進め、8種類の全ての受容体欠揖マウスのAPC欠損マウスとの交配準備を整えた。また、APC欠損ヘテロマウスでのプロスタノイド受容体の発現の解析を行い、数種類の受容体の発現を確認した。一方、C57BL/6を用いてアゾキシメタンのaberrant crypt foci誘発を解析し、化学発癌での基礎検討を完了した。

肿瘤抑制基因APC的突变已在80％的家族性息肉病和零星结肠癌中发现，并在癌症的发展中起着重要作用。还据报道，抑制环氧合酶的非甾体类抗炎药，这是前列腺素生物合成中一种限制酶，抑制了家族性结肠polyposis的进展。 Muto和其他来自东京大学药学学院的人创造了APC和2型环氧酶的双基因敲除小鼠，并表明环氧酶的缺失会抑制肠道质量的产生，至少10％。这些结果表明，除了APC基因的突变外，前列腺素在结肠癌的发展中起主要作用。 Wakabayashi和国家癌症中心的其他人还表明，前类动物参与化学癌变，例如甲氧基甲烷的异常地crypt焦点诱导的模型。这项研究旨在鉴定与结肠癌发展有关的前列腺素受体，并通过与APC敲除小鼠配对八种类型的前类动物受体受体缺陷小鼠来阐明其作用的横向结构，并分析前类动物受体受体缺陷小鼠中的化学致癌。因此，将前列腺素受体缺陷的小鼠反跨入C57BL/6小鼠，并进行了与所有八只受体缺陷小鼠交配的准备。此外，在APC缺陷型杂物小鼠中分析了前列腺素受体的表达，并确认了几种类型的受体的表达。同时，使用C57BL/6来分析甲氧甲烷的异常隐窝焦点诱导，并完成了对化学癌变的基本研究。