紫外線発癌におけるプロスタノイドの分子機序解明と治療創薬開発

阐明前列腺素类紫外线致癌的分子机制及治疗药物的开发

• 批准号: 16659292
• 负责人: 宮地 良樹
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659292/
• 关键词: 紫外線; プロスタグランジン; 発癌; 免疫抑制; 紅斑

紫外線は紅斑(日焼け)・皮膚老化・免疫抑制・発癌など多岐に渡る影響を生体に及ぼす。皮膚科領域では、紫外線による免疫抑制作用は重要で、様々な皮膚疾患に紫外線治療が応用されているが、その反面、腫瘍免疫機能の低下により、皮膚癌を誘発することが問題となっている。一方、プロスタグランジン(PG)E2は、各々異なるシグナル伝達系を持っ4種類のサブタイプ受容体EP1、EP2、EP3、EP4を有し、紫外線照射によりのPGE2産生が強く認められることが知られていた。ところが各受容体の発現レベルや分布の複雑さ故、紫外線照射におけるPGE2の機能解析は困難であった。そこで我々は研究目的をPGE2の紫外線照射における生体への役割の解明と治療への応用に定め、課題の実現を目指している。まず、紫外線照射による紅斑形成において、マウスに紫外線照射を行うと、耳介の腫脹が起こるが、この腫脹反応がNSAIDにより減弱し、プロスタノイドの関与を示唆させた。そこでPGE2受容体欠損マウスに紫外線を照射するとEP2、EP4欠損マウスにおいて耳介腫脹反応が減弱していることが確認された。また、皮膚局所の炎症細胞の浸潤、血管径の減少、ドップラー血流計による局所血流量の減少も認められた。したがって、紫外線紅斑の形成には、PGE2-EP2,EP4シグナルが重要であることが示唆された。さらに、紫外線の局所免疫挿制作用を検証するために、紫外線を腹部に3kJ/m2照射した3日後にハプテンであるDNFBを腹部に塗布して感作する。その5日後にDNFBを耳介に塗布し24時間における耳介腫脹変化を確認すると、紫外線を照射しなかったグループに比べ耳介腫脹が減弱し、局所の免疫抑制効果を検証できる。この局所免疫抑制作用がプロスタノイドの産生を阻害するNSAIDの投与により消失することをC57BL/6マウスで確認したのでプロスタノイドがこのメカニズムにおける重要な分子であることが強く推測される。今後も引き続きPGE2各受容体欠損マウスにこのモデルを行い各受容体の役割の解明を行い、紫外線誘発発癌との関連の関係の解明を目指す。

紫外线对体内的影响广泛，包括红斑（晒伤），皮肤老化，免疫抑制和致癌作用。在皮肤病学领域，紫外线的免疫抑制作用很重要，并且将紫外线疗法应用于多种皮肤病，但另一方面，肿瘤免疫功能的下降导致了皮肤癌的诱导。另一方面，前列腺素（PG）E2每个具有四个不同的信号转导系统，并且具有四种类型的亚型受体EP1，EP2，EP3，EP3和EP4，并且众所周知，通过紫外线辐射强烈观察到PGE2的产生。但是，由于每个受体的表达水平和分布的复杂性，紫外线照射期间PGE2的功能分析很困难。因此，我们的目标是实现PGE2的研究目标，以阐明紫外线在生物体中的作用，并将其应用于治疗，并实现挑战。首先，在由紫外线照射引起的红斑形成时，小鼠经历紫外线辐射，极光的肿胀发生，但这种肿胀反应被NSAID减弱，表明前类动物的参与。因此，已经证实，PGE2受体缺乏的小鼠上的紫外线减弱了EP2和EP4缺乏的小鼠对肿胀的反应。还观察到多普勒血流量计浸润局部皮肤中炎症细胞的浸润，血管直径的降低以及局部血流的降低。因此，建议PGE2-EP2和EP4信号对于形成紫外线很重要。此外，为了验证紫外线的局部免疫插入的使用，在将紫外线照射到腹部向腹部射线后三天，将hapten的DNFB施加到腹部上，以使腹部敏感。五天后，将DNFB应用于极光上，并且在24小时内，Auriculus肿胀的变化表明，与未被紫外线射线辐照的基团相比，极光的肿胀减少了，并且可以验证局部免疫抑制效应。由于在C57BL/6小鼠中证实，这种局部免疫抑制作用被消除了抑制前类动物产生的NSAID的局部免疫抑制作用，因此强烈推测前列腺素是该机制中的重要分子。将来，我们将继续使用该模型来阐明每个受体在小鼠中的作用，并旨在阐明紫外线诱导的致癌作用之间的关系。

项目成果

Crucial functions of the Rap1 effector molecule RAPL in lymphocyte and dendritic cell trafficking

• DOI: 10.1038/ni1111
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Katagiri, K;Ohnishi, N;Kinashi, T
• 通讯作者: Kinashi, T

Prostanoids in the cutaneous immune response

• DOI: 10.1016/j.jdermsci.2003.11.008
• 发表时间: 2004-05-01
• 期刊: JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kabashima, K;Miyachi, Y
• 通讯作者: Miyachi, Y

A new NF-_B inhibitor attenuates a TH1 type immune response in a murine model

一种新的 NF-_B 抑制剂可减弱小鼠模型中的 TH1 型免疫反应

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Letters 578(1-2)
• 作者: Kenji Kabashima;Tetsuya Honda;Youichi Nunokawa;Yoshiki Miyachi
• 通讯作者: Yoshiki Miyachi

脂質メディエーターと免疫・アレルギー疾患『ダイナミックに新展開する脂質研究〜注目のメタボローム解析などから解明が進むシグナル伝達や疾患・生命現象の本質につながる多彩な機能〜』

脂质介质和免疫/过敏性疾病“脂质研究的动态新发展 - 通过代谢组分析等阐明与信号转导、疾病和生命现象本质相关的各种功能。”

• 发表时间: 2005
• 作者: Kenji Kabashima;Yoshiki Miyachi;椛島健治
• 通讯作者: 椛島健治