Prostaglandin-mediated cancer immunoevasion; identification of target cell populations and elucidation of their mechanisms

前列腺素介导的癌症免疫逃避；

• 批准号: 20H00498
• 负责人: 成宮 周
• 金额: $ 29.12万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00498/
• 关键词: 腫瘍微小環境; プロスタグランジン; T/NK 細胞; プロスタグランジンE2; EP4受容体; scRNAseq; CD8+ T cells; myeloid cells; regulatory T cells; dendritic cells; プロスタグランジンE受容体EP2; プロスタグランジンE受容体EP4; 免疫細胞; 炎症; NFkB; 免疫抑制; 制御性T細胞; プロスタグランジンE受容体; 腫瘍免疫回避; 単一細胞RNA解析; mregDC; が; 腫瘍微小環境; プロスタグランジン; T/NK 細胞; プロスタグランジンE2; EP4受容体; scRNAseq; CD8+ T cells; myeloid cells; regulatory T cells; dendritic cells; プロスタグランジンE受容体EP2; プロスタグランジンE受容体EP4; 免疫細胞; 炎症; NFkB; 免疫抑制; 制御性T細胞; プロスタグランジンE受容体; 腫瘍免疫回避; 単一細胞RNA解析; mregDC; が

本研究は、腫瘍微小環境におけるプロスタグランジンE2(PGE2)の働きを、まず、LLC1とCT26マウス腫瘍浸潤免疫細胞に対するPGE受容体EP2及びEP4阻害薬の効果をscRNAseq解析で明らかにし、そこで見出されたPGE2作用の分子メカニズムをin vitroで解明するとともに、マウスで見出されたPGE2作用がヒト腫瘍でも働いているかをヒト腫瘍のscRNAseqの結果と比較対照して検証することである。これまで以下の成果を得ている。1. LLC1マウス腫瘍の増殖がEP2/EP4阻害薬で抑制されることから、そのメカニズムを腫瘍浸潤免疫細胞のscRNAseqで解析し、ここでは PGE2-EP2/EP4経路が①腫瘍への制御性T細胞の誘引と活性化に働き免疫抑制を起こしていること、②腫瘍浸潤骨髄系細胞に働きNFkB経路を活性化して炎症促進に働いていること、③ type Iインターフェロンの産生抑制を起こして抗腫瘍免疫の抑制に働いていること、を明らかにした。これはPGE2が免疫抑制と炎症惹起を繋ぐhubとして働いていることを明らかにしたものである。2. CT26マウス腫瘍の増殖がEP4阻害薬単独で抑制できること、また、これが抗PD1抗体と相乗効果を発揮することを見出し、各々の条件下で腫瘍に浸潤する免疫細胞のscRNAseqを行い、浸潤細胞クラスターを同定した。現在、各々の細胞クラスターの特徴とこれがEP4阻害薬でどう変化するかを遺伝子発現変化をもとに解析中である。３．ヒト乳がん、卵巣がん、大腸がん、各５例の手術標本のscRNAseqより抽出した各細胞クラスターでのEP4発現と相関する遺伝子発現シグナチャーの上記マウス腫瘍での存在と阻害薬による変化の有無を比較検証中である。４．上記PGE2-EP4経路の制御性T細胞の活性化をin vitroで再現に成功、分子メカニズムを解析中である。

This study first reveals the effect of prostaglandin E2 (PGE2) in the tumor microenvironment by scRNAseq analysis of the effects of PGE receptor EP2 and EP4 inhibitors on LLC1 and CT26 mouse tumor-infiltrating immune cells, and elucidates the molecular mechanisms of PGE2 action found there in vitro, and verifies whether the PGE2 action found in mice also works in human tumors通过将其与人类肿瘤中scrnaseq的结果进行比较。 So far, we have achieved the following results: 1. Since the growth of LLC1 mouse tumors is suppressed by EP2/EP4 inhibitors, the mechanism was analyzed using scRNAseq of tumor-infiltrating immune cells, and here we revealed that the PGE2-EP2/EP4 pathway is 1. It is responsible for attracting and activating regulatory T cells to the tumor, and that it causes immunosuppression, 2. It works在肿瘤浸润的髓样细胞上并激活NFKB途径以促进炎症，3。它抑制了I型干扰素的产生并抑制抗肿瘤免疫。这表明PGE2充当连接免疫抑制和炎症的枢纽。 2。我们发现，仅EP4抑制剂可以抑制CT26小鼠肿瘤的生长，并且这与抗PD1抗体是协同作用的，在每种情况下，我们进行了侵入肿瘤的免疫细胞的SCRNASEQ，并确定了侵入性细胞簇。当前，我们正在分析每个细胞簇的特征，以及这些基于基因表达变化而随着EP4抑制剂的变化如何变化。 3。我们目前正在比较和验证与五例手术样本中提取的每个细胞簇中的基因表达特征与EP4表达相关的五个病例，包括人乳腺癌，卵巢癌和结肠癌在小鼠肿瘤中以及它们是否已被抑制剂改变。 4。PGE2-EP4途径的调节T细胞的激活已成功地在体外复制，目前正在分析分子机制。