rho p21の情報伝達経路とその転移、浸潤における役割の解明

阐明rho p21信号转导通路及其在转移和侵袭中的作用

基本信息

批准号：
07273232
负责人：
成宮周
金额：
$ 6.4万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

低分子量GTP結合蛋白質rho p21は細胞骨格形成、インテグリン活性化などを制御し、また細胞基質接着と細胞運動の促進を介してがん細胞の浸潤、転移に重要な役割を果たす。さらに、活性型rho p21およびrho p21活性化因子は細胞の形質転換能をもち、かつ、rho p21はrasの下流のシグナル伝達系の一部を構成する。しかしながら、これまでrho p21の細胞内での作用の分子機序は全く不明であった。rho p21を介する情報伝達系を解明するこめにtwo hybrid法とligand overlay法を用い5種類のrho p21の標的分子を世界にさきがけて同定した。これらのうちの3つ(rhophilin,rhotekin,citron)はGTP結合型rho p21と選択的な結合能をもつが、一次構造上、触媒活性はもたないと推定される蛋白質であった。プロテインキナーゼ N(PKN)とRho-associated,coiled-coil containing protein kinase(p 160 ROCK)はセリンスレオニンキナーゼであり、それらの触媒領域はそれぞれプロテインキナーゼ C、筋緊張性ジストロフィーの原因遺伝子産物であるmyotonic dystrophy kinaseと相同性を示した。PKNとp 160 ROCKは、GTP結合型rho p21と特異的に結合し、また、in vivoならびin vitroにてGTP結合型rho p21存在下、約2倍のキナーゼ活性の上昇を示した。以上の結果は、これらの分子がrho p21の作用を発揮するエフェクター分子であることを強く示唆する。現在、これらの細胞内における役割について解析中である。rho p21の標的分子の機能を明らかにすることによりがんの浸潤、転移におけるrho p21の制御が可能になることが期待される。

低分子量GTP结合蛋白RHO P21调节细胞骨架形成，整联蛋白激活，并通过促进细胞底物粘附和细胞运动在癌细胞侵袭和转移中起重要作用。此外，Rho P21和Rho P21激活剂的活动形式具有转化细胞的能力，Rho P21构成了RAS下游信号系统的一部分。然而，到目前为止，Rho P21细胞内作用的分子机制尚未完全未知。为了通过RHO P21阐明信号系统，使用两种杂交和配体覆盖方法在全球范围内鉴定了五个靶标分子。其中三个（Rhhophin，Rhotekin和Citron）是与GTP结合的Rho P21具有选择性结合能力的蛋白质，但由于其主要结构而被认为没有催化活性。蛋白激酶N（PKN）和Rho相关的含有蛋白激酶（P 160岩石）的螺旋螺旋蛋白激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，它们的催化区域与蛋白激酶C，肌动型性营养不良激酶，分别是肌次子型疾病的基因产物，分别与蛋白激酶C。 PKN和P160岩石特异性结合了与GTP结合的RHO P21，在存在GTP结合的Rho P21的情况下，体内和体外的激酶活性增加了约两倍。以上结果强烈表明这些分子是施加Rho P21作用的效应分子。当前正在分析这些细胞中的作用。可以预期，通过阐明Rho P21的靶分子的功能，可以控制Rho P21在癌症侵袭和转移中。