個体での組織構築・恒常性におけるRho-mDia経路の役割

Rho-mDia 通路在个体组织构建和稳态中的作用

基本信息

批准号：
23249014
负责人：
成宮周
金额：
$ 11.81万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23249014/
关键词：
アクチン細胞骨格 Rho mDia

项目摘要

細胞形態、接着、移動に関わるアクチン細胞骨格の制御や機能に関する多くの成果が報告されているが、これらの成果は、殆どが培養細胞を用いて行われたもので、個体の組織でどのように働いているかは、不明が多い。本研究では、Rhoの下流標的蛋白質でアクチン重合因子のmDiaを対象として、哺乳類で発現している3種のmDia isoformの遺伝子欠損マウスを用い、組織構築、組織恒常性、組織可塑性における役割を明らかにするものである。mDia1/3-二重欠損マウス(DKO)では、発生時、神経上皮組織のapical側にあるactin beltが破綻しており、神経幹細胞が無秩序に増殖を行なうなど組織構築と恒常性の破綻を認めた。これは、mDiaが造り出す細胞を繋ぐアクチン骨格が幹細胞増殖を調節するnicheとしての役割を果たす可能性を示唆する(Thumkeo et al.PLoS One 6(9)1-11)。また、mDia1/3-DKOを用い、mDiaは嗅球顆粒細胞を供給する神経前駆細胞の移動に必須であることを明らかにした。神経前駆細胞のアクチン動態解析から、mDiaは細胞体移動に付随しておこる細胞体後部のアクチン線維の集積に必須であることを見出し、mDiaは細胞体後部でのアクチン重合を介して、神経前駆細胞の細胞体の移動を制御することが示唆された(Shinohara et al. Nat. Neurosci. in press)。mDiaの細胞内機能の解析のため、mDia結合蛋白質としてLiprinを見出し、本蛋白質は刺激依存的なmDiaの細胞辺縁部の集積を阻害してRho-mDia経路によるアクチン形成を調節していることを明らかにした。(Sakamoto et al. J. Cell Sci. in press)。その他、Rhoの別の標的蛋白質ROCKが胎生期に卵黄嚢での血管形成に必須であることを見出た(Kamijo et al., Genes to cells, 16, 1012-21)。

关于肌动蛋白细胞骨架的控制和功能已经报道了许多结果，肌动蛋白细胞骨架涉及细胞形态、粘附和迁移，但这些结果大多数是使用培养细胞进行的，目前尚不清楚它们将如何应用于个体组织目前还不清楚是否有很多人在该领域工作。在本研究中，我们重点关注 Rho 的下游靶蛋白和肌动蛋白聚合因子 mDia，并使用哺乳动物中表达的三种 mDia 亚型基因缺失的小鼠阐明了其在组织结构、组织稳态和组织可塑性中的作用。这是注定的。在 mDia1/3 双缺陷小鼠 (DKO) 中，神经上皮组织顶端侧的肌动蛋白带在发育过程中被破坏，组织结构和稳态被破坏，包括神经干细胞增殖紊乱。这表明连接 mDia 产生的细胞的肌动蛋白支架可能在调节干细胞增殖中发挥作用（Thumkeo 等人.PLoS One 6(9)1-11）。使用 mDia1/3-DKO，我们还证明 mDia 对于提供嗅球颗粒细胞的神经祖细胞的迁移至关重要。通过对神经祖细胞中肌动蛋白动力学的分析，我们发现mDia对于伴随细胞体迁移的细胞体后部肌动蛋白纤维的积累至关重要（筱原）。等神经科学出版社）。为了分析 mDia 的细胞内功能，我们发现 Liprin 作为一种 mDia 结合蛋白，并发现该蛋白抑制 mDia 在细胞边缘的刺激依赖性积累，并通过 Rho-mDia 途径调节肌动蛋白形成。（Sakamoto 等人 J. Cell Sci. 待出版）。此外，我们发现Rho的另一个靶蛋白ROCK对于胚胎期卵黄囊中血管的形成至关重要(Kamijo et al., Genes to cells, 16, 1012-21)。