化学発癌における活性中間体の動態と標的臓器DNA傷害-臓器および種特異性との関連

化学致癌作用中活性中间体和靶器官 DNA 损伤的动态 - 与器官和物种特异性的关联

基本信息

批准号：
05151060
负责人：
加藤隆一
金额：
$ 12.16万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05151060/
关键词：
化学発癌代謝的活性化活性中間体 DNA付加体 DNA修復 P450 アセチル化酵素

项目摘要

本研究は癌原物質の活性中間体の生成、安定性、不活性化、細胞内外および臓器間移行、DNA付加体の生成の難易度とその構造特異性、傷害DNAの修復などを総合的に研究し、発癌における臓器特異性、種差、系統差、性差の機構を分子レベルで解明することを目的とした。[研究成果および考察]1)N‐ヒドロキシアリルアミンの代謝的活性化に関与するO‐アセチル化酵素の遺伝的多型性の原因としてハムスターでは一塩基置換によるストップコドンが現われる。2)P450誘導剤による代謝的活性化能の誘導とDNA付加体の間には正の相関があった。3)肝における化学発癌過程において、P450含量は低下するにもかかわらず、DNA付加体が増加するので、DNA修復能の低下が考えられた。4)各種ヒドロキシメチルアレンはO‐硫酸化によりDNAで付加体を作る(グアニン残基の環外アミノ基と結合)が、肝では残存率が高く修復除去を受けにくい。5)ニトロピレンのDNA付加体量と腫瘍発現との間には必ずしも相関性が認められず、付加体の性質、修復能や細胞傷害作用などを併せて考えねばならない。6)N‐ニトロソアルキルアミンのメチル体によるDNA修復はエチル、プロピル体などの修復とは異なる機構により行なわれる。7)4‐アミノアゾベンゼンの誘導体による変異誘発能はDNA付加体の生成量のみでの説明では不十分であり、その付加体はSOS反応を誘導できるかどうかが重大である。8)xpのモデルマウス(XPAC遺伝子‐1‐)では癌原物質に対してきわめて感受性が高く、早期に多量の癌が発生した。以上、化学発癌においては癌原物質とそれを活性化する酵素が多様であり、今後、ヒトでの発癌リスクを正しく評価するためには特にDNA付加体の解明とその修復能の解明が特に必要と考えられた。

这项研究旨在全面研究生产，稳定性，灭活，细胞内和互助迁移，难以产生DNA加合物及其结构特异性以及对受伤的DNA的修复以及阐明器官特异性，物种，物种，物种，毛线和性别差异的机制。 [研究结果和讨论] 1）由于单碱基替代而引起的停止密码子在仓鼠中出现，这是参与N-羟基胺代谢激活的O-乙酰基酶中遗传多态性的原因。 2）P450诱导剂与DNA加合物诱导代谢活化潜能之间存在正相关。 3）在肝脏中化学癌变的过程中，尽管P450含量降低，但DNA加合物增加，这表明DNA修复能力降低。 4）各种通过O-硫化（与外部氨基氨基残基的键）形成了与DNA的加合物，但肝脏的存活率很高，难以修复和去除。 5）不一定存在硝基苯二酚的DNA加合物与肿瘤表达之间的相关性，并且还必须与加合物的特性，修复能力和细胞毒性作用一起考虑。 6）通过与乙基或丙基形式的修复不同的机制，通过N-亚硝基烷基胺的甲基修复DNA修复。 7）4-氨基苯衍生物的诱变能力不足以解释单独产生的DNA加合物的量，这对于加合物是否可以诱导SOS反应很重要。 8）XP模型小鼠（XPAC基因1-）对癌症基因型物质极为敏感，并且早期出现了大量癌症。在激活它们的化学致癌物和酶中，人们认为将来，尤其必须阐明DNA加合物及其修复能力，以便正确评估人类癌变的风险。