化学発癌における活性中間体の動態と標的臓器DNA傷害-臓器および種特異性との関連

化学致癌作用中活性中间体和靶器官 DNA 损伤的动态 - 与器官和物种特异性的关联

基本信息

批准号：
05151060
负责人：
加藤隆一
金额：
$ 12.16万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05151060/
关键词：
化学発癌代謝的活性化活性中間体 DNA付加体 DNA修復 P450 アセチル化酵素

项目摘要

本研究は癌原物質の活性中間体の生成、安定性、不活性化、細胞内外および臓器間移行、DNA付加体の生成の難易度とその構造特異性、傷害DNAの修復などを総合的に研究し、発癌における臓器特異性、種差、系統差、性差の機構を分子レベルで解明することを目的とした。[研究成果および考察]1)N‐ヒドロキシアリルアミンの代謝的活性化に関与するO‐アセチル化酵素の遺伝的多型性の原因としてハムスターでは一塩基置換によるストップコドンが現われる。2)P450誘導剤による代謝的活性化能の誘導とDNA付加体の間には正の相関があった。3)肝における化学発癌過程において、P450含量は低下するにもかかわらず、DNA付加体が増加するので、DNA修復能の低下が考えられた。4)各種ヒドロキシメチルアレンはO‐硫酸化によりDNAで付加体を作る(グアニン残基の環外アミノ基と結合)が、肝では残存率が高く修復除去を受けにくい。5)ニトロピレンのDNA付加体量と腫瘍発現との間には必ずしも相関性が認められず、付加体の性質、修復能や細胞傷害作用などを併せて考えねばならない。6)N‐ニトロソアルキルアミンのメチル体によるDNA修復はエチル、プロピル体などの修復とは異なる機構により行なわれる。7)4‐アミノアゾベンゼンの誘導体による変異誘発能はDNA付加体の生成量のみでの説明では不十分であり、その付加体はSOS反応を誘導できるかどうかが重大である。8)xpのモデルマウス(XPAC遺伝子‐1‐)では癌原物質に対してきわめて感受性が高く、早期に多量の癌が発生した。以上、化学発癌においては癌原物質とそれを活性化する酵素が多様であり、今後、ヒトでの発癌リスクを正しく評価するためには特にDNA付加体の解明とその修復能の解明が特に必要と考えられた。

该研究将全面研究致癌物质活性中间体的产生、稳定性、失活和易位，其在细胞内外和器官之间的易位，DNA加合物的生成难度及其结构特异性，以及受损DNA的修复。本研究的目的是从分子水平阐明器官特异性、物种差异、品系差异和性别差异在致癌过程中的机制。 [研究结果与讨论] 1)仓鼠中出现的单核苷酸取代引起的终止密码子是导致O-乙酰转移酶遗传多态性的原因，该酶参与N-羟烯丙胺的代谢激活。 2)P450诱导剂诱导代谢活化能力与DNA加合物呈正相关。 3）肝脏化学致癌过程中，虽然P450含量下降，但DNA加合物增多，提示DNA修复能力下降。 4）各种羟甲基芳烃通过O-硫酸化（与鸟嘌呤残基的环外氨基结合）与DNA形成加合物，但其在肝脏中的存留率较高，且难以修复和清除。 5）硝基芘的DNA加合物的量与肿瘤的发生不一定有相关性，还必须考虑加合物的性质、修复能力、细胞毒性等。 6) 使用甲基形式的 N-亚硝基烷基胺进行 DNA 修复的机制与乙基和丙基形式不同。 7) 4-氨基偶氮苯衍生物的诱变能力不能仅用产生的DNA加合物的量来解释；重要的是加合物是否能诱导SOS反应。 8）xp模型小鼠（XPAC基因-1-）对致癌物质极其敏感，早期就大量发生癌症。如上所述，化学致癌中存在多种致癌物质以及激活它们的酶，为了准确评估未来人类的致癌风险，阐明DNA加合物及其修复能力尤为必要。原来是这么想的。