癌原物質の活性化を行うヒト肝チトクロムPー450の薬理遺伝学差異の研究

人肝细胞色素 P-450 激活致癌物质的药物遗传学差异研究

基本信息

批准号：
02152105
负责人：
加藤隆一
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

RーおよびSーメフェニトインの立体選択的水酸化活性によりEM(14例)とPM(5例)とにphenotypeされたヒト肝ミクロソ-ムを用いてベンツピレン水酸化活性を測定したところEM(extensive metabolizer)の平均活性値はPM(poor metabolizer)の約5倍以上でありEMとPMの間に有意の差が認められた。また精製されたメフェニトイン水酸化酵素Pー450humanー2はベンツピレンの水酸化活性を触媒し、抗Pー450humanー2 IgGは当該活性を強く阻害した。しかし、ベンツピレンの水酸化活性と肝ミクロソ-ム中Pー450humanー2含量との間には良い相関が認められなかった(r=0.31)。したがってヒト肝におけるベンツピレンの水酸化にはPー450humanー2が大きく関与しているものの、当該活性にはPー450humanー2分子種ばかりではなく、他の分子種も関与していることが明らかとなった。クロ-ニングされたPー450humanー2 cDNAを酵母内で発現させ、そのミクロソ-ム画分を用いて薬物、癌原物質の代謝について検討した。癌原物質についてはベンツピレンの水酸化の他に2ーアミノー3ーメチルイミダゾー[4,5ーf]ーキノリン(IQ)についてPー450humanー2 cDNAその代謝活性化に関与していること及びシクロフォスファミドの酸化的代謝にも関与していることが明らかとなった。Pー450humanー2により代謝される薬物のうち、尿中排泄により薬理遺伝学的特性が容易に検討できる安全性の高い指標薬物をヒト肝ミクロソ-ム及び酵母に発現されたPー450humanー2 cDNA由来蛋白を用いて検索した。その結果ヘキソバルビタ-ルの3位水酸化はメフェニトイン水酸化の薬理遺伝差異に密接に関係していることが明らかになった。

EM（广泛的代谢剂）使用EM（14例）和PM（5例）在R和S-Mephenitoin的三维氢氧化物活性中测量了苯二氧化碳的活性。代谢剂），发现EM和PM之间存在显着差异。纯化的甲苯甲二氢氧化物P -450人-2催化苯二甲苯的氢氧化活性，抗-p -P -450人-2 IgG强烈抑制活性。然而，苯二苯甲酸氢氧化物活性与肝Mikroso-Mi-P-450人2含量之间没有良好的相关性（r = 0.31）。因此，P -450人-2在人肝脏中极大地涉及胡椒的氢氧化物，但很明显，该活动不仅是P -450人-2分子物种，而且是其他分子物种。在酵母中表达了黑色的P-450人-2 cDNA，并使用Microso-MI检查了药物和癌症材料的代谢。至于癌症域的物质，除了苯二氧化碳的氢氧化物外，2 -aminnow 3-甲基咪唑[4,5 -F] - 基因诺林（IQ）也参与了代谢激活和cDNA。在家庭的氧化代谢中。在由P-450 Human-2代谢的药物中，一种高度安全的指示剂药物可以轻松地通过尿液排泄检查药理特征，在人肝脏Mikroso和使用蛋白质中搜索的蛋白质中搜索的人肝脏Mikroso和P-450Human-2 I表示。结果，很明显，己诺维塔的第三位氢氧化物与甲菲硝基氧化物之间的药物口服差异密切相关。