運動によって活性化する遅筋化促進因子を介した骨格筋特有の好気的代謝制御機構の解明

阐明运动激活的慢肌生长促进因子介导的骨骼肌特异性有氧代谢控制机制

• 批准号: 22K11513
• 负责人: 本多 賢彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11513/
• 关键词: 骨格筋; 遅筋; 好気的代謝; トランスジェニックマウス; ノックアウトマウス; 持久力

骨格筋を構成する遅筋線維と速筋線維との比率は、筋肉の活動量に応じて変化することが知られている。例えば持久トレーニングは遅筋線維率を高める作用を持つ。ミトコンドリアに富み、脂質を多く消費する遅筋線維の増加は肥満を抑制すると考えられるため、遅筋線維を誘導する因子は抗肥満効果を持つ運動模倣薬の標的として有望とされている。しかしながら、骨格筋に選択的に作用する薬剤の開発は難しく、実用に至っていない。本研究は、転写コファクターVgll2が運動刺激に応答して活性化する遅筋化促進因子であることに鑑みて、骨格筋における好気的代謝調節にも関与するという仮説を立て、これを検証するものである。実験にはVgll2欠損（KO）マウスと筋特異的Vgll2強発現（mTg）マウスを用いる。Vgll2は骨格筋に選択的に発現することから、Vgll2を介した好気的代謝調節機構は骨格筋に特有のものである可能性が高い。したがって、この筋代謝調節機構を明らかにすることは、肥満や生活習慣病の治療のための創薬標的発見に寄与することも期待できる。本年度は、通常飼育下の、mTgマウス足底筋で遅筋化が観察されることを新たに見出したため、KOマウス、野生型マウス、mTgマウス、各2匹から、足底筋を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、mTgマウスでは、野生型マウスに比して好気的代謝関連遺伝子群が高発現していることが明らかになった。これは、Vgll2が代謝調節因子たり得るという仮説を支持するものである。また、熱ショックタンパク質コード遺伝子などの運動応答遺伝子の発現上昇も認められたため、運動のもたらす健康効果とVgll2機能の関連に着目し、4週間の持久トレーニングを課したマウスから採取した足底筋を用いたトランスクリプトーム解析にも着手した。KOマウスならびに野生型マウスについては解析が終了している。

众所周知，根据肌肉活动的数量，构成骨骼肌的慢肌纤维和快速肌肉纤维的比率发生了变化。例如，耐力训练的作用是增加缓慢的肌肉纤维化。线粒体富含线粒体并消耗大量脂质的增加被认为可以抑制肥胖症，因此指导慢肌纤维的因素有望成为抗肥胖运动模仿药物的目标。但是，很难选择性地开发药物对骨骼肌作用，并且不实用。这项研究是一种假设，即转移cotofactor vgll2是一种对运动刺激的反应并激活刺激的刺激因子，并且还参与了骨骼肌中令人毛骨悚然的代谢调节。该实验使用VGLL2缺陷（KO）小鼠和肌肉特异性VGLL2强表达（MTG）小鼠。由于VGLL2在骨骼肌中有选择性地表达，因此通过VGLL2的有氧代谢调节机制很有可能是骨骼肌独有的。因此，澄清肌肉代谢机制也可以有助于发现药物发现以治疗肥胖和生活方式相关的疾病。今年，我们新发现，在MTG小鼠脚步肌肉中观察到缓慢的肌肉，这通常是在繁殖，因此我们将从KO小鼠，野生小鼠，MTG小鼠和两种转录组分析中收集唯一的肌肉。结果，与野生型小鼠相比，MTG小鼠的有氧代谢基因组的表达更高。这支持了VGLL2可以获得代谢调整因子的假设。此外，由于还认可了运动反应基因（例如热休克蛋白电线基因）的出现，重点是练习引起的健康效应与VGLL2功能之间的关系，因此从小鼠中收集的柱状肌肉则施加了4---一周的耐力培训。分析已经结束了KO小鼠和野生型小鼠。

项目成果

遺伝子改変マウスを用いたVgll2発現量が及ぼす筋代謝への影響の解析

利用转基因小鼠分析Vgll2表达水平对肌肉代谢的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 本多賢彦;Suman Dash;古室暁義;上田健;岡田斉
• 通讯作者: 岡田斉

MYC/Glutamine Dependency Is a Therapeutic Vulnerability in Pancreatic Cancer with Deoxycytidine Kinase Inactivation-Induced Gemcitabine Resistance

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-22-0554
• 发表时间: 2023-05-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Dash, Suman;Ueda, Takeshi;Okada, Hitoshi
• 通讯作者: Okada, Hitoshi