運動によって活性化する遅筋化促進因子を介した骨格筋特有の好気的代謝制御機構の解明

阐明运动激活的慢肌生长促进因子介导的骨骼肌特异性有氧代谢控制机制

基本信息

批准号：
22K11513
负责人：
本多賢彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

骨格筋を構成する遅筋線維と速筋線維との比率は、筋肉の活動量に応じて変化することが知られている。例えば持久トレーニングは遅筋線維率を高める作用を持つ。ミトコンドリアに富み、脂質を多く消費する遅筋線維の増加は肥満を抑制すると考えられるため、遅筋線維を誘導する因子は抗肥満効果を持つ運動模倣薬の標的として有望とされている。しかしながら、骨格筋に選択的に作用する薬剤の開発は難しく、実用に至っていない。本研究は、転写コファクターVgll2が運動刺激に応答して活性化する遅筋化促進因子であることに鑑みて、骨格筋における好気的代謝調節にも関与するという仮説を立て、これを検証するものである。実験にはVgll2欠損（KO）マウスと筋特異的Vgll2強発現（mTg）マウスを用いる。Vgll2は骨格筋に選択的に発現することから、Vgll2を介した好気的代謝調節機構は骨格筋に特有のものである可能性が高い。したがって、この筋代謝調節機構を明らかにすることは、肥満や生活習慣病の治療のための創薬標的発見に寄与することも期待できる。本年度は、通常飼育下の、mTgマウス足底筋で遅筋化が観察されることを新たに見出したため、KOマウス、野生型マウス、mTgマウス、各2匹から、足底筋を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、mTgマウスでは、野生型マウスに比して好気的代謝関連遺伝子群が高発現していることが明らかになった。これは、Vgll2が代謝調節因子たり得るという仮説を支持するものである。また、熱ショックタンパク質コード遺伝子などの運動応答遺伝子の発現上昇も認められたため、運動のもたらす健康効果とVgll2機能の関連に着目し、4週間の持久トレーニングを課したマウスから採取した足底筋を用いたトランスクリプトーム解析にも着手した。KOマウスならびに野生型マウスについては解析が終了している。

众所周知，根据肌肉活动的数量，构成骨骼肌变化的缓慢和快速肌肉纤维的比率。例如，耐力训练的作用是增加慢肌纤维的速率。由于富含线粒体并消耗高脂质的缓慢肌肉纤维的增加被认为可以抑制肥胖症，因此诱导缓慢肌肉纤维的因素被认为是具有抗肥胖作用的运动模仿者的有希望的靶标。但是，很难开发在骨骼肌上有选择性作用的药物，并且不实用。这项研究假设转录辅因子VGLL2是一个缓慢的肌肉反应因子，可激活运动刺激，并检验了该假设，即它在调节骨骼肌中有氧代谢方面也起着作用。所使用的实验是VGLL2缺陷（KO）小鼠和肌肉特异性VGLL2表达（MTG）小鼠。由于VGLL2在骨骼肌中有选择地表达，因此VGLL2介导的有氧代谢调节机制可能是骨骼肌独有的。因此，预计阐明这种调节肌肉代谢的机制将有助于发现药物发现靶标，以治疗肥胖和生活方式相关疾病。今年，我们新发现，在正常圈养下，在MTG小鼠的足底肌肉中观察到缓慢的肌肉形成，因此从两只KO小鼠，野生型小鼠和MTG小鼠和转录组分析中收集了足底肌肉。结果，发现MTG小鼠表达有氧代谢相关的基因比野生型小鼠高。这支持了VGLL2可以是代谢调节剂的假设。此外，还观察到了运动反应性基因（例如热休克蛋白编码基因）的表达增加，因此我们专注于运动和VGLL2功能的健康益处之间的关系，并使用从接受耐力训练4周的小鼠收集的足底肌肉开始转录组分析。已经完成了KO小鼠和野生型小鼠的分析。