癌原物質の代謝的活性化機構と発癌の特異性に関する研究ーー特にヒトの外挿

致癌物代谢激活机制和致癌特异性的研究——特别是外推到人类

基本信息

批准号：
63010064
负责人：
加藤隆一
金额：
$ 8.26万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1987
资助国家：
日本
起止时间：
1987 至 1988
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-63010064/
关键词：
化学発癌代謝的活性化ヒトへの外挿チトクロムP-450 N-水酸化体

项目摘要

化学発癌の第一のステップである癌原物質の代謝的活性化には著しい種差、系統差および性差が存在するので、その実態を明らかにし、実験動物の発癌性および代謝的活性化のデータから、ヒトにおける発癌性の予測に役立つデータの蓄積を目標とした。チトクロムP-450レベルでの研究ではサルの肝よりアフラトキシンB_1に強い代謝的活性化能を持つ新しいP-450(P-450-MK_2)を精製し、そのクローニングを行い、ヒトのP-450NFと90%以上の相同性を示すことを明らかにした。さらに、ハムスター肺よりP-450IAIを精製し、肺のみに特異的に発現していること、肝ではラットのP-450cに高いホモロジーを持つものが存在することが明らかにされた。芳香族アミンを代謝的活性化するP-450については、芳香族アミンの投与による活性化酵素の誘導および基質特異性には著しい種差、臓器差の存在することが明らかにされた。ニトロピレン類の代謝的活性に関する種差の特徴として、モルモットやハムスターではエポキシド生成能が高く、ヒトではエポキシド水解酵素活性が非常に強く、ラットおよびマウスでは、グルタチオンS-トラスフェラーゼ活性の方が高いことが明らかにされた。また、ヒドロキシルアミンのO-スルホニル化の活性およびDNAとの結合には著しい種差および性差が存在し、イヌではN-OH-Glu-P-1の活性が欠如し、またN-OH-IQの活性はラットのみに認められることなどが明らかにされた。ヘテロサイクリックアミン投与後のDNAへのadductの生成に関しては(^<32>Pポストラベル法による検討)ラット及びサルでの研究が進行し、質的には同じadductが生成されることが分かった。本研究を通じ、代謝的活性化の種差の著しいこと、その研究の重要性が認識されたので、今後さらにそのデータの蓄積が必要であろう。

癌症域物质的代谢激活是化学癌症的第一步，具有显着的物种，系统差异和性别差异，因此它阐明了实验动物的致癌和代谢激活的实际情况以及数据。目的是积累对人类致癌性预测有用的数据。根据Chitochrome P-450水平的研究，新的P-450（P-450-MK_2）比猴子的肝脏具有强大的代谢激活能力，被纯化，进行克隆，并具有人类P-450NF据透露，它显示出90％或更多同源。此外，据透露，P-450IAI是从仓鼠肺中纯化的，仅在肺部特别表达，并且肝脏中具有高同源性的肝脏同源性。据显示，激活芳香胺的P-450通过给药芳香胺在诱导活化酶时具有重要的物种和器官。作为亚硝基代谢活性的一种特征，豚鼠和仓鼠的产生高，环氧化酶的活性非常强，并且大鼠和小鼠具有较高的谷胱甘肽S- trussfer酶活性。此外，在羟胺O-sulfonylation的活性和与DNA的结合中存在显着的物种和性别差异，并且狗缺乏N-OH-GLU-1的活性，而N-OH-IQ则显示出来该活动仅由大鼠识别。关于杂环胺的给药后，DNA中的加合物（^<32> P后标记方法，猴子的研究）进行了，并且发现在定性上产生了相同的地址。通过这项研究，确认了代谢振兴的重要性和研究的重要性，因此有必要在将来积累更多数据。