パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析

基本信息

批准号：
20023003
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

DJ-1はその機能から、家族性パーキンソン病のみならず、弧発性パーキンソン病発症に関与している可能性が高いが、その詳細は不明である。DJ-1は、ドパミン合成・分泌系に直接関与し、正に制御した。また、ミトコンドリア複合体Iに直接結合し、活性を制御すると同時に、DJ-1欠損マウス由来細胞では、ミトコンドリア膜電位の大幅な低下が見られたことから、DJ-1はミトコンドリア機能の正の制御因子であることが明らかとなった。1.DJ-1のドパミン合成・分泌系の制御ドパミンはチロシンから2つの酵素(チロシン水酸化酵素、L-DOPA脱炭酸酵素)により合成され、VMAT2により顆粒化される。DJ-1はこれらのタンパク質遺伝子の転写活性化、あるいはタンパク質相互作用を通じて酵素活性を正に制御した。2.ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1DJ-1はミトコンドリア複合体IのサブユニットであるNDUFA4,ND1と調節結合し、複合体Iと共局在した。細胞への酸化ストレス付加により、DJ-1のNDUEA4,ND1への結合が増加した。更に、DJ-1ノックダウン細胞では複合体Iの活性が低下し、DJ-1の導入により部分的に活性が復帰したことから、DJ-1はミトコンドリア複合体Iの正の制御因子であることが明らかとなった。DJ-1ノックアウトマウス由来細胞ではミトコンドリアの膜電位が大幅に低下していた。この細胞ではDJ-1のミトコンドリア移行が増加しており、Parkinのミトコンドリア移行も観察された。また、ミトコンドリアに移行したDJ-1はモノマーである可能性が示唆された。3.DJ-1結合化合物による創薬既に同定したDJ-1結合化合物Bはパーキンソン病モデルラットへの腹腔内投与によりドパミン神経細胞死と行動異常を抑制した。また、DJ-1結合化合物Bの改変体を複数作成し、より活性の高い化合物を得ることに成功した。

DJ-1不仅可能与家庭帕金森氏病有关，而且还参与了弧形开发的帕金森氏病，而且其细节尚不清楚。 DJ-1直接参与了多巴胺合成和分泌系统，并得到了完全控制。此外，DJ-1是线粒体功能的阳性对照，因为线粒体膜电位已在线粒体衍生的细胞衍生的细胞中显着降低，源自DJ-1缺陷小鼠，因为它们直接粘结到线粒体复合物II这是一个因素。 1。DJ-1的多巴胺合成和分泌控制多巴胺由酪氨酸与两种酶（氢氧化酪氨酸，L-DOPA吉尔氏酶）合成，并由VMAT2合成。 DJ-1通过这些蛋白质基因的转移激活和蛋白质相互作用来精确控制酶活性。 2。DJ-1DJ-1作为线粒体控制因子用NDUFA4，ND1（线粒体复合物I的亚基）调节，并与复合物结合。向细胞中添加氧化应激会增加DJ-1与NDUEA4和ND1的键。此外，在DJ-1敲除细胞中，DJ-1是线粒体复合材料I的阳性对照因子，因为复合物I的活性减少了，DJ-1的引入部分返回了活动。 DJ-1基因敲除小鼠衍生的细胞的线粒体膜电位显着降低。在该细胞中，DJ-1的线粒体迁移增加了，并且已经观察到了帕金的线粒体迁移。它还表明，转移到线粒体的DJ-1可能是单体。 3。DJ-1结合化合物B已经通过DJ-1结合化合物鉴定出来，已抑制了多巴胺神经细胞死亡和内部腹部对帕金森氏病模型大鼠的异常行为。此外，我们成功地创建了DJ-1结合化合物B的多次修改并获得了更多活性化合物。