網膜性色素変性症RP9の原因遺伝子PAP-1の機能と診断マーカー,治療薬の確立

PAP-1（视网膜色素变性RP9基因）的功能以及诊断标志物和治疗药物的建立

基本信息

批准号：
16659469
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は癌遺伝子タンパク質c-Mycの機能解析を長らく研究しており、c-mycと協調的に細胞癌化を行なうセリン/スレオニンキナーゼPim-1とc-Mycとのシグナル伝達経路を解明すべく、Pim-1結合タンパク質の同定を行なってきた。PAP-1はPim-1結合タンパク質として我々が同定した新タンパク質であり、Pim-1のリン酸化ターゲットである。PAP-1はPim-1リン酸化に依存してCIR,U2AF35などと結合しスプライシング因子として機能する。一方、イギリスの眼科医・Keenとの共同研究によりPAP-1は今まで不明であったRP9の原因遺伝子であることが判明した。現在までに、3患者のPAP-1にアミノ酸変異が同定され、del664T変異では現実にPAP-1はU2AF35、後述の我々が同定した新規PAP-1結合タンパク質PAPA-1との結合が消失しスプライシング能の異常が観察されたPAP-1結合因PAPA-1は核小体に局在する。スプライソソームの構成成分であるsnRNPsはその成熟の過程で核小体やその近辺にあるcoiled bodyを通過し修飾を受けることが最近明らかとなりつつあり、PAP-1もまた細胞種によっては核小体に局在する事を考えあわせるとPAP-1とPAPA-1はスプライソソームの成熟過程にも関与すると考えられる。更に、RP原因遺伝子産物少なくても4種類のスプライシング因子が存在する。そこで、これらのタンパク質とPAP-1との結合部位、特異的な局在に必要な部位を決定した。

我们一直在研究癌症基因蛋白C-MYC的功能分析，并阐明了C-YC和C-MYC之间的信号传递途径，该途径与C-YC合作协调细胞癌。 1结合蛋白已被鉴定。 PAP-1是我们鉴定为PIM-1结合蛋白的一种新蛋白质，并且是PIM-1磷酸化靶标。 PAP-1取决于PIM-1磷酸化，并与CIR，U2AF35等结合使用，并且起作用为旋转因子。同时，与英国眼科医生的一项联合研究表明，PAP-1是未知RP9的原因。迄今为止，已经在三名患者的PAP-1中鉴定出氨基酸突变，而在DEL664T突变中，PAP-1实际上是U2AF35，这是与新的Pap-1结合蛋白Papa-1的键，我们稍后确定了这一点，消失了。 Snrnps是Sprry Sosome的一个组成部分，最近很清楚它会在Matry的过程中穿过核或附近的盘旋体，并且PAP-1还具有核小体，具体取决于细胞类型。在位置，PAP-1和PAPA-1被认为参与了Sprry索存在的成熟过程。此外，即使对于少数RP致病基因产物，也有四种剪接因子。因此，我们决定了这些蛋白质与PAP-1之间的连接位点，以及特定的部分必要部分。