内分泌かく乱物質による精子形成不全と協調するタンパク質DJ-1-男性抗不妊薬,不妊マーカーの可能性-

DJ-1，一种与内分泌干扰物引起的精子发生缺陷相配合的蛋白质 -作为男性抗不育药物和不育标志物的可能性-

基本信息

批准号：
13877383
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.体細胞での機能DJ-1結合タンパク質として、アンドロゲン受容体(AR)の転写制御因子であるPIASxα、タンパク質のSUMO-1修飾に関与するUbc9,Daxx,HIPK1、p53結合タンパク質p53BP3、新規タンパク質DJBPを同定した.まず、DJ-1はARの負の制御因子であるPIASxαと結合・吸収することでARを活性化するARの正の制御因子であることが明らかとなった。PIASには複数のファミリータンパク質があり、DJ-1は負の活性を有するPIAS3,PIASyとも結合するが、その相互関係は不明である。更に、PIASxαはHepG2などの細胞では逆にARを活性化するが、DJ-1は活性化されたARには作用しない.また、DJ-1はPIASxαと同様にARの負の制御因子であるDJBPも結合・吸収しARを活性化したことより,DJ-1は抑制化型ARの救助因子として機能した.また、DJ-1の機能にはSUMO-1修飾が必要であった.更に,ARの機能発揮には核内ドット状構造への局在が必須と考えらているが,AR機能低下を引きおこす内分泌かく乱物質投与の種類によってはARのこの局在が変動するものと変動しないものがある.これらのいずれにおいてもDJ-1は局在を核,細胞質と変動することから,ARが機能発揮するためには,DJ-1との核内ドット状構造への共局在が必須であることが明らかとなった.2.精子での機能DJ-1は精子頭部に局在する.in vitroでの人工授精実験で,AR機能低下を引きおこす内分泌かく乱物質投与マウスでは受精能が低下し,坑DJ-1血清は正常マウス受精能を抑制した.更に,X線結晶構造解析の結果,DJ-1はプロテアーゼIとの酷似が認められ,事実DJ-1は弱いながらプロテアーゼ活性が存在した.この事より,DJ-1は卵への結合後,プロテアーゼ活性により卵に侵入に関与すると考えられた.

1. 体细胞中的功能 DJ-1 结合蛋白包括 PIASxα（雄激素受体 (AR) 的转录调节因子）、Ubc9、Daxx、HIPK1 和参与 SUMO-1 蛋白修饰的 p53 结合蛋白。我们鉴定了蛋白质 p53BP3 和新蛋白质 DJBP，首先，很明显 DJ-1 是 AR 的正调节因子，它通过结合并吸收 PIASxα（AR 的负调节因子）来激活 AR。 PIAS有多个家族蛋白，DJ-1也与具有负活性的PIAS3和PIASy结合，但它们之间的相互关系尚不清楚。此外，PIASxα 会反过来激活 HepG2 等细胞中的 AR，但 DJ-1 不会作用于激活的 AR。此外，与 PIASxα 一样，DJ-1 也是 DJBP 的负调节因子。通过结合、吸收和激活 AR，DJ-1 作为被抑制的 AR 的救援因子发挥作用。另外，DJ-1 的功能需要 SUMO-1 修饰来发挥功能。然而，根据导致 AR 功能下降的内分泌干扰物质施用的类型，AR 的这种定位可能会也可能不会改变。在所有这些情况下，DJ-1 由于 AR 的定位在细胞核和细胞质之间有所不同，因此它可能会改变。已经清楚的是，与DJ-1在核内点状结构中的共定位对于AR发挥其功能至关重要。 DJ-1在精子中的功能定位于精子头部。在一项体外人工授精实验中，用导致AR功能下降的内分泌干扰物治疗的小鼠的生育能力下降，而抗DJ-1血清抑制了正常小鼠的生育能力。此外，X射线晶体学的结果显示，DJ-。发现DJ-1与蛋白酶I非常相似，事实上，DJ-1具有蛋白酶活性，尽管其活性较弱。这表明DJ-1与卵结合后通过其蛋白酶活性参与卵的入侵。