パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析

• 批准号: 18023002
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 5.25万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023002/
• 关键词: DJ-1; パーキンソン病; 酸化ストレス; ミトコンドリア; チロシンヒドロキシラーゼ; 活性酸素; 癌遺伝子; 神経変性疾患治療薬

1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH, DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2, 6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番月のシステイン(C106)が、-SOH, SO_2H, SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH, DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

1）DJ-1-DJ-1的功能分析在多巴胺实时合成中DJ-1的DJ-1明确控制到TH和DDC，并准确控制活性。在帕金森氏病患者中发现的DJ-1突变体没有活性。异性变体还显示出对野生型DJ-1的主要负面影响，这表明异性突变也会导致发育。当细胞是H_2O_2、6-OHDA等中的氧化应激时，Cysteine的DJ-1 106个月（C106）被氧化为-soh，so_2h，so_3h。轻度C106氧化增加了拇指活性，过量的氧化表明活性抑制，导致弧形开发的帕金森氏病的DJ-1功能。 2）应用于DJ-1和DJ-1结合化合物的神经退行性疾病治疗。 DJ-1结合化合物已表明DJ-1通过抑制过量氧化为C106来保持DJ-1活性。此外，在计算机中修改了结构修饰，目的是进一步增加DJ-1结合化合物的活性。此外，使用250万种化合物库在硅筛筛选中分离了多种DJ-1结合化合物。

项目成果

Specific cleavage of DJ-1 under an oxidative condition

• DOI: 10.1016/j.neulet.2006.06.067
• 发表时间: 2006-10-09
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Ooe, Hiromasa;Maita, Chinatsu;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi

Proper SUMO-1 conjugation is essential to DJ-1 to exert its full activities

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4401704
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Shinbo, Y;Niki, T;Ariga, H
• 通讯作者: Ariga, H

酸化ストレス防御タンパク質DJ-1とパーキンソン病

氧化应激防御蛋白DJ-1与帕金森病

• 发表时间: 2008
• 作者: Ooe;H.;有賀寛芳
• 通讯作者: 有賀寛芳

クラーク 分子生物学

克拉克分子生物学

• 发表时间: 2007
• 作者: Sakata T;Ferdous G;Tsuruta T;Satoh T;Baba S;Muto T.;et.al.;松野 健治
• 通讯作者: 松野 健治

Establishment of specific antibodies that recognize C106-oxidized DJ-1

识别C106氧化DJ-1的特异性抗体的建立

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuroscience Lett. 404・1-2
• 作者: Ooe;H.
• 通讯作者: H.