パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の構造と機能

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的结构和功能

基本信息

批准号：
16015202
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々が新規癌遺伝子として単離したDJ-1は、昨年家族性パーキンソン病PARK7の原因遺伝子であることが明らかとなった。現在までにパーキンソン病患者における11箇所のDJ-1遺伝子の点突然変異、欠失が報告されているが、DJ-1によるパーキンソン病発症機構は不明である。パーキンソン病の発症原因として、酸化ストレス、小胞体ストレスによるタンパク質の凝集体形成による神経細胞死、ミトコンドリア阻害による酸化ストレスの増大などが考えられている。DJ-1は酸化ストレスによって発現上昇し、同時に酸化型アイソフォームの出現する。また、最初に報告されたL166P変異DJ-1の一部がミトコンドリアに局在変動する。我々はDJ-1の基本的な機能解析とともに、パーキンソン病患者に見られるDJ-1の機能変動を分子生物学的に、またパーキンソン病患者において免疫化学的に解析した。DJ-1の機能解析の結果、DJ-1は3つの機能-転写調節、抗酸化ストレス、プロテアーゼ-を有することが明らかとなった。抗酸化ストレス機能はDJ-1の3つのシステイの内、まずC106がSO3Hとして酸化され、次にC46,C53が次々に自己酸化されることで活性酸素を除去した。細胞内においてDJ-1は抗酸化ストレス機能により酸化ストレス誘導細胞死を防御し、種々のパーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は抗酸化ストレス機能の消失、減弱が見られた。DJ-1機能にはC106の酸化とK130のSUMO-1化が必須であるが、L166P変異体は過剰にSUMO-1化されることで不溶化しミトコンドリアに局在変動した。また、弧発性パーキンソン病患者脳では還元型DJ-1の消失と正常と異なった酸化型DJ-1が観察された。また、DJ-1のプロテアーゼ基質としてParkinのユビキチン化基質であるPael receptorと家族性アミロードシスの原因タンパク質トランスサイレチンを同定した。更に、DJ-1はミトコンドリアのComplex 1サブユニットNDUFA4に結合し、DJ-1ノックダウン細胞ではComplex 1活性が著しく低下している事から、DJ-1はComplex 1活性の正の制御因子であることが明らかとなった。

DJ-1是一种新的癌症基因，被发现是去年家族 - 帕金森氏病Park7的致病基因。迄今为止，据报道，帕金森氏病患者中有11个DJ-1基因是DJ-1的突变和缺失，但是由于DJ-1引起的帕金森氏病机制尚不清楚。帕金森氏病的原因是帕金森氏病发作的原因，例如由于氧化应激而形成蛋白质骨料，蛋白质的形成，蛋白质的形成以及由于线粒体抑制引起的氧化应激增加而导致的神经细胞死亡。。 DJ-1由于氧化应激而上升和上升，同时出现了氧化的同工型。此外，第一个报道的L166p变体DJ-1的一部分在线粒体中会波动。除了对DJ-1的基本功能分析外，我们分析了帕金森氏病患者在分子生物学和帕金森病患者中DJ-1的功能波动。由于DJ-1功能分析，很明显DJ-1具有三个功能转移控制，抗氧化应激和蛋白酶。首先将抗氧化应力函数氧化为DJ-1的三个系统中的SO3H，然后C46和C53接一个地自氧化，从而消除活性氧。在细胞中，DJ-1通过抗氧化应激功能捍卫氧化的应激诱导的细胞死亡，而在帕金森氏病患者中发现的DJ-1型畸形已经消失并恶化。 DJ-1功能需要氧化为K130的C106和SUMO-1，但是L166P造物化过度并用线粒体波动。在患有弧电驱动帕金森氏病的大脑中，观察到降低的DJ-1的死亡，并且观察到与正常不同的氧化DJ-1。此外，Pael受体是帕金（Parkin）中的ubikitin底物，基于家族的ameloadsis的蛋白质经环胺被确定为DJ-1的蛋白酶底物。此外，DJ-1与线粒体的复合物1亚基NDUFA4结合，DJ-1是复杂1活性的正对照因子，因为在DJ-1敲除型细胞中，复合1的活性显着降低。