パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

通过减少帕金森病相关因子 DJ-1 和开发氧化抑制剂实现新的功能恢复

基本信息

批准号：
25430059
负责人：
仁木剛史
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25430059/
关键词：
DJ-1 パーキンソン病 PARK7 酸化ストレスジスルフィド結合 PTEN Nrf2

项目摘要

パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。

帕金森病是一种由中脑黑质多巴胺能神经元变性引起的神经退行性疾病。原因包括线粒体功能障碍和氧化应激，但细节尚不清楚。据报道，DJ-1 是导致家族性帕金森病的基因 PARK7。 DJ-1蛋白有3个半胱氨酸残基，其中第106个半胱氨酸残基（C106）处的硫醇（SH）基团被高度氧化，依次变成SOH、SO2H和SO3H，并被氧化成SO3H形式。我们报告 DJ-1 处于非活动状态。据此，认为DJ-1的氧化修饰与DJ-1多种细胞内功能的调节有关。我们的小组之前分离出一种化合物，可以抑制氧化应激引起的神经细胞死亡。另一个小组的研究表明，DJ-1 会激活 Nrf2，Nrf2 是氧化应激防御机制中的一个关键转录因子。因此，在本研究中，我们研究了该化合物是否激活Nrf2，并进一步研究了其激活机制。结果表明，当与氧化应激同时处理时，DJ-1 结合化合物可增加 Nrf2 稳定性并增强转录活性。此外，研究表明，DJ-1 通过抑制 PTEN 而不是 Keap1 来稳定 Nrf2，Keap1 是 Nrf2 的主要调节因子，并由 PI3K/Akt 途径介导。此外，有人认为DJ-1通过在PTEN内形成二硫键来抑制PTEN。研究还表明，DJ-1 结合化合物可增强 DJ-1 通过二硫键对 PTEN 的抑制作用。对于与 DJ-1 结合的其他蛋白质也获得了类似的结果，我们相信这些结果可以在未来的分析中得到预期。