Novel Drug Discovery and Therapeutics Development for Lewy Body Disease Targeting Fatty Acid-Binding Proteins

针对脂肪酸结合蛋白的路易体病新药发现和治疗方法开发

基本信息

批准号：
22K06644
负责人：
川畑伊知郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

高齢化社会を迎えアルツハイマー病やパーキンソン病の増加が社会問題である。私たちはこれまでに、新規アクチン重合制御因子であるV-1/CP複合体とその生理機能を新たに見出し、強力な神経機能の活性化作用を初めて明らかにした。脂肪酸結合タンパク質（FABP）はV-1/CP複合体の上流に存在し、神経変性過程において同複合体の消失に必須である。またFABPがレビー小体病の原因タンパク質αシヌクレインの神経細胞内取り込み・伝播プロセスに必須であることを明らかにした。FABPは脂肪酸の輸送に関与するが、神経機能における生理的意義は不明である。そこで本研究では、加齢や神経疾患でFABP依存的に神経機能が低下する新たな分子機構を解明し、FABPシグナルカスケードを標的としたバイオマーカーと神経変性疾患の予防・治療法の開発を目的とした。初年度はFABPの生理的意義と治療標的としての有用性を明らかにするために、様々な疾患モデル細胞およびモデル動物を用いて解析を行った。3型FABP（FABP3）ノックアウトマウスおよび同マウス由来初代培養神経細胞の解析から、FABP3の機能発現にはドパミンD2受容体が関与すること、FABP3-αシヌクレイン複合体形成に重要な配列部位を明らかにし、複合体形成を抑制可能な低分子化合物およびペプチドのスクリーニングに成功した。またレビー小体病モデルマウスの解析から、7型FABP（FABP7）がグリア細胞におけるαシヌクレインの凝集と毒性発現に関与すること、FABP3と5型FABP（FABP5）が神経障害におけるミトコンドリア機能の低下に必須であることを見出した。さらにFABP3-αシヌクレイン複合体形成の阻害により、レビー小体病モデルにおける記憶学習障害と運動機能障害を改善可能であることを生体レベルで証明した。

当我们在一个老龄化的社会中，阿尔茨海默氏症和帕金森氏病的增加是一个社会问题。我们发现了新的V-1/CP复合物，一种新型的肌动蛋白聚合调节剂及其生理功能，并揭示了第一个强大的神经元功能激活效应。脂肪酸结合蛋白（FABPS）位于V-1/CP复合物的上游，对于在神经退行性过程中的异构缀合物消失至关重要。我们还透露，FABP对于α-突触核蛋白的神经元摄取和繁殖过程至关重要，α-突触核蛋白是一种引起Lewy身体疾病的蛋白质。 FABP参与脂肪酸的转运，但其在神经功能中的生理意义尚不清楚。因此，这项研究阐明了在衰老和神经疾病中以FABP依赖性方式降低神经功能的新分子机制，旨在开发针对FABP信号级联的生物标志物，预防和治疗神经退行性疾病。在第一年，使用各种疾病模型细胞和动物模型进行了分析，以阐明FABP的生理意义及其作为治疗靶点的有用性。分析来自3型FABP（FABP3）基因敲除小鼠的原代培养神经元和相同的小鼠的分析表明，多巴胺D2受体参与了Fabp3的功能表达，而对于Fabp3-α-α-突触核蛋白络合物的形成很重要，并成功筛选了筛选的小分子和肽，这些化合物和肽可以抑制复合物的形成。此外，对Lewy身体疾病模型小鼠的分析表明，7型FABP（FABP7）参与了神经胶质细胞中α-突触核蛋白的聚集和毒性表达，而Fabp3和5型FABP（FABP5）对于神经疾病中线粒体功能的下降至关重要。此外，在生物学水平上证明了对FABP3-α-突触核蛋白复合物的抑制作用，在Lewy身体疾病模型中可以改善记忆和运动功能障碍。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

レビー小体病の新規創薬戦略と治療薬開発

路易体病的新药发现策略和治疗药物开发

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Guo Qingyun;Kawahata Ichiro;Jia Wenbin;Wang Haoyang;Cheng An;Yabuki Yasushi;Shioda Norifumi;Fukunaga Kohji;川畑伊知郎
通讯作者：
川畑伊知郎

脂肪酸結合タンパク質を標的としたレビー小体病の新規創薬戦略と早期鑑別技術の新展開

针对脂肪酸结合蛋白的路易体病新药发现策略及早期识别技术新进展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川畑伊知郎;武田篤;福永浩司
通讯作者：
福永浩司

神経疾患によりそう先進脳創薬

针对神经系统疾病的先进脑药物发现

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

レビー小体病の新規バイオマーカーと早期予測・鑑別技術の開発

路易体病新生物标志物开发及早期预测/分化技术

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川畑伊知郎;武田篤;福永浩司
通讯作者：
福永浩司

シヌクレイノパチーを予防可能な新規ペプチド治療薬の創製

创造可以预防突触核蛋白病的新型肽疗法

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
川畑伊知郎;福永浩司
通讯作者：
福永浩司

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川畑伊知郎其他文献

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DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
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作者：
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通讯作者：
Ichiro Kawahata and Kohji Fukunaga

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DOI：
发表时间：
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期刊：
影响因子：
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作者：
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通讯作者：
新宅治夫

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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
星野恭子;上東雅子,小島康子;野崎真紀;長尾ゆり,福水道郎;木村一恵;林雅晴;川畑伊知郎;瓦井俊孝;新宅治夫;Ichiro Kawahata and Kohji Fukunaga;Kohji Fukunaga and Ichiro Kawahata
通讯作者：
Kohji Fukunaga and Ichiro Kawahata