造血器腫瘍に対する新たな細胞免疫療法の開発

造血肿瘤新型细胞免疫疗法的开发

基本信息

批准号：
18015037
负责人：
安川正貴
金额：
$ 6.72万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

造血器腫瘍に対する新たな細胞免疫療法の開発を目的に研究を遂行し、下記の結果が得られた。1)白血病関連抗原CML66特異的細胞傷害性T細胞の誘導と機能解析健常者末梢血からCML66ペプチド特異的CD8陽性CTLを誘導した。抗HLA-A24抗体ならびにHLA-A24遺伝子導入細胞を用いた解析からHLA-A24拘束性CTLであることが確認された。CML66は多くの白血病細胞に強く発現され、正常細胞には発現が極めて低いことが確認された。CML66特異的CTLは白血病細胞ならびに新鮮分離白血病細胞をHLA-A24拘束性に傷害したが、正常細胞には影響を与えなかった。以上の結果から、CML66は新たな白血病関連抗原であることが明らかとなった。2)HLA-A2拘束性CTLが認識するAurora-Aエピトープの同定Aurora-Aペプチド特異的HLA-A2拘束性CD8陽性CTL株を樹立した。Aurora-Aは、ほとんどの白血病細胞株および新鮮分離白血病細胞に強く発現が認められた。中でも特に、慢性骨髄性白血病のCD34陽性分画にきわめて高い発現が認められた。他方、正常細胞では骨髄並びに臍帯血CD34陽性細胞も含めてその発現量は低値であった。Aurora-A特異的DTLは正常細胞には全く影響を与えなかったが、白血病細胞株ならびに新鮮分離白血病細胞に対してはHLA-A2拘束性に強い細胞傷害性を示した。以上の結果から、Aurora-Aを標的とした細胞免疫療法は白血病の新たな治療戦略になりうると考えられる。3)ケモカインレセプター遺伝子導入制御性T細胞移入による急性GVHDの制御GVHD発症組織では、CXCR3リガンドが高発現していることが明らかとなった。そこで、TregにCXCR3遺伝子を導入し、CXCR3強制発現Treg(CXCR3 -Treg)を作製した。CXCR3 -TregをGVHD発症マウスに移入したところ、肝臓と腸管に選択的に集積した。CXCR3 -Treg移入マウスでは、肝臓と腸管のGVHDのグレードは明らかに軽度であり、体重減少などの全身症状の回復も認められた。以上の結果から、人為的操作を加え、病変部位に選択的に集積できる制御性T細胞を用いた治療法は、新たな免疫制御療法になりうることが示された。

进行了研究以开发一种新的细胞免疫疗法来用于造血肿瘤，并获得了以下结果。 1）白血病相关的抗原CML66特定细胞军事T细胞诱导CML66肽 - 特异性CD8阳性CTL来自外周血。使用抗HLA-A24抗体和HLA-A24基因引入的细胞的分析分析证实，它是HLA-A24约束CTL。 CML66在许多白血病细胞中得到强烈表达，并证实正常细胞极低。 CML66特异性CTL因白血病细胞和新鲜白血病细胞的HLA-A24约束而受损，但不会影响正常细胞。这些结果表明，CML66是一种新的白血病相关的抗原。 2）HLA-A2限制的CTL鉴定出Aurora-A表位特异性Aurora-A肽特异性HLA-A2约束的CD8阳性CTL共享。 Aurora-A在大多数白血病细胞和新鲜白血病细胞中都强烈表达。最重要的是，慢性口服白血病的CD34阳性绘画非常高。另一方面，在正常细胞中，包括骨髓和保管CD34阳性细胞在内的表达量很低。 Aurora-A特异性DTL根本不影响正常细胞，而是显示出对白血病细胞HLA-A2限制的细胞孤立性和新鲜改变的白血病细胞的抗性。基于上述结果，Aurora-A靶向的细胞免疫疗法可能是白血病的新治疗策略。 3）据揭示了CXCR3配体在Kemokine受体基因引入T细胞转移的急性GVHD控制GVHD发作中很高。因此，将CXCR3基因引入Treg，并创建了CXCR3强制表达Treg（CXCR3 -Treg）。当将CXCR3 -Treg掺入GVHD发作小鼠中时，将其选择性地收集在肝脏和肠道中。在CXCR3 -Treg转移小鼠中，肝脏和肠道的GVHD等级显然是轻度的，并且恢复了体重减轻等全身症状。从上述结果中可以看出，使用可以选择性地积累在病变部位的对照T细胞的治疗可能是一种新的免疫控制疗法。