ウイルス競合感染理論に基づくHIV感染抑制機構の解析

基于病毒竞争性感染理论的HIV感染抑制机制分析

基本信息

批准号：
12035215
负责人：
安川正貴
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12035215/
关键词：
エイズ CXCR4 転写因子 YY1 HHV-6 ケモカインレセプター

项目摘要

ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)感染によるHIV-1 coreceptorであるCXCR4の発現抑制機構を検討し、下記の結果が得られた。1)HHV-6およびHHV-7感染によって細胞表面CXCR4発現量の著しい低下を認めた。この発現低下は転写レベルでの異常によるものであった。2)CXCR4発現低下に伴い、SDF-1添加による細胞内カルシウムイオン濃度上昇程度とmigrationの低下を認めた。3)CXCR4 mRNA発現抑制のメカニズムを検討したところ、CXCR4プロモーター上流320base周辺に転写を抑制する領域を同定でき、その抑制程度はHHV-6感染細胞でより著明であった。4)転写抑制領域をプローブとしたEMSAによって、HHV-6感染により、転写抑制因子であるYY1の結合が増強することが示された。また、YY1強制発現によってCXCR4発現が抑制されることが確認された。5)HHV-6感染細胞では非感染細胞と比べ、YY-1とc-Mycとの結合量が低下しており、その結果CXCR4プロモーターに結合できるフリーなYY1レベルが上昇し、CXCR4発現抑制に結びつくものと考えられた。6)さらにHHV-6感染細胞では、c-MycとMaxとの結合量が増強し、他方MaxとMadとの結合量が低下していることが明らかとなった。本研究で得られた結果をもとに、今後転写因子に焦点を当てたHIV coreceptor発現調節による新たなエイズ予防・治療戦略を追求する予定である。

研究了由人类疱疹病毒6型（HHV-6）引起的CXCR4表达的机理，并获得了以下结果。 1）由于HHV-6和HHV-7感染，观察到细胞表面CXCR4表达水平的显着降低。这种降低的表达是由于转录水平上的异常。 2）随着CXCR4表达的降低，由于添加了SDF-1，细胞内钙离子的浓度和迁移降低。 3）当我们研究抑制CXCR4 mRNA表达的机制时，我们能够识别一个区域，该区域抑制CXCR4启动子上游320base附近转录的区域，并且在HHV-6感染的细胞中抑制程度更为明显。 4）EMSA使用转录阻遏区作为探针，已被证明可以增强感染后转录阻遏物YY1的结合。还证实，强迫表达YY1抑制了CXCR4的表达。 5）与未感染的细胞相比，HHV-6感染的细胞中YY-1和C-MYC之间的结合量降低，这会导致自由YY1水平增加，从而与CXCR4启动子结合，从而抑制CXCR4表达。 6）此外，还发现在HHV-6感染的细胞中，C-Myc和Max之间的结合量增加，而Max和MAD之间的结合量减少。根据这项研究中获得的结果，我们计划通过调节HIV Coleceptor的表达来追求新的艾滋病预防和治疗策略，重点关注转录因子。