転写因子NF-κBによるアポトーシス抑制機構と発がん促進作用

转录因子NF-κB抑制细胞凋亡机制及促癌作用

基本信息

批准号：
14028052
负责人：
岡本尚
金额：
$ 4.29万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028052/
关键词：
NF-κB P65 アポトーシス転写活性化リンフォトキシンシグナル伝達 NIK IKKα

项目摘要

NF-κBサブユニット遺伝子の増幅および遺伝子変異がリンパ腫や胃癌などで報告され、またHTLV-1やEBVなどのウイルス発がんにNF-κBが関与するなど、両者の因果関係が多くの事実から示唆される。また、がん転移に関わる細胞接着因子(E-selectin,ICAM-1,など)がNF-κBによって転写制御を受ける。本研究では、ヒトゲノム計画の成果のひとつとして新たに見つかったBlyS/BAFF/TALL-1および同じシグナル伝達系を使用してNF-κBを活性化するLTシグナルの詳細を調べた。今年度の本研究で以下の事実を明らかにした。(1)LTbRシグナリングでのNF-kB活性化はIkBリン酸化およびp65の核移行に依存しない。(2)様々のNF-kB活性化因子とそれらのdominant negative変異体を導入し、Luciferase assayでその作用を解析した結果、TNFシグナリングは主にIKKb、すなわちIkBリシ酸化cascadeを使うが、LTbRシグナリングは主にNIK、IKKa cascadeを使っていることがわかった。(3)NIK-IKKaの作用機構をさらに確認するため、p65wild-typeと様々の変異体のGal4融合蛋白の発現プラスミドを作成してNIKにより誘導される転写活性を比較した結果、p65のTA1領域とりわけTA1領域の536番セリンが必須であることがわかった。(4)実際にLTbRシグナリングにおけるp65の536番セリンのリン酸化を証明した。これらの成果は、発がんおよびがん進展におけるNF-κBの役割とその分子機構についての理解を一歩すすめ、新たな治療法開発に重要な情報を提供した。

许多事实表明两者之间存在因果关系，包括淋巴瘤和胃癌中NF-κB亚基基因的扩增和基因突变，并且NF-κB参与HTLV-1和EBV Ru等病毒癌变。此外，参与癌症转移的细胞粘附因子（E-选择素、ICAM-1等）受到NF-κB的转录调节。在本研究中，我们研究了作为人类基因组计划的成果之一新发现的BlyS/BAFF/TALL-1的细节，以及使用相同的信号转导系统激活NF-κB的LT信号。今年的研究揭示了以下事实。 (1) LTbR 信号传导引起的 NF-kB 激活不依赖于 IkB 磷酸化和 p65 核转位。 (2)通过引入各种NF-kB激活剂及其显性失活突变体，并使用荧光素酶分析分析其作用，我们发现TNF信号传导主要利用IKKb，即IkB赖氨酰氧化级联，而LTbR信号传导主要利用使用 NIK 和 IKKa 级联。 (3)为了进一步证实NIK-IKKa的作用机制，我们创建了p65野生型和各种突变型Gal4融合蛋白的表达质粒，并比较了NIK诱导的转录活性，特别是在TA1区域发现了丝氨酸536。是必不可少的。 (4) 我们实际上证明了 LTbR 信号传导中 p65 丝氨酸 536 的磷酸化。这些结果加深了我们对NF-κB及其在癌症发生和进展中的分子机制的认识，并为新疗法的开发提供了重要信息。