NF-κB結合因子53BP2/ASPP2によるアポトーシス誘導作用と発がん

NF-κB结合因子53BP2/ASPP2的凋亡诱导作用和致癌作用

基本信息

批准号：
16022254
负责人：
岡本尚
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022254/
关键词：
NF-κB アポトーシス 53BP2 IKK阻害剤ミトコンドリア Bcl-2

项目摘要

NF-κBは発がんからその進展に至る様々な段階で促進的に作用することから、がん治療の有望な標的として注目されている。とりわけ、ある種の腫瘍細胞ではNF-κBを恒常的に活性化することによって細胞死を免れ、また化学療法や放射線療法などに対する抵抗性賦与にも関与していることからNF-κB阻害剤もしくはその活性化過程の抑制剤の抗がん効果が期待される。そこで我々はその妥当性と蓋然性を確認するために、NF-κBが恒常的に活性化していることで知られるふたつの血液腫瘍、多発性骨髄腫(MM)と成人T細胞白血病(ATL)、に由来する細胞株や患者より採取した白血病細胞に対する新たに見いだされたIKK阻害剤ACHPによる細胞死誘導効果を調べた。その結果、いずれの悪性腫瘍細胞においてもACHPの比較的低濃度で細胞周期停止とアポトーシス誘導が引き起こされることが確認された。また、既知の抗がん化学療法との相乗作用も観察された。他方、我々はNF-κBのp65サブユニットとの相互作用から見出した53BP2/ASPP2によるアポトーシス誘導機構を解明した。53BP2はミトコンドリアに局在し、ミトコンドリア膜電位の低下が起こり、その結果カスパーゼ9に依存するアポトーシスカスケードが活性化され、アポトーシスが引き起こされるという一連の過程が明らかになった。また、IL-1β刺激でNF-κBの活性化を誘導した細胞では53BP2によるアポトーシスは阻害された。さらに、Bcl-2やBCL-xLを共発現させると53BP2によるアポトーシスは阻害された。以上のことより、ミトコンドリア経路を介した53BP2のアポトーシスは、アポトーシス抑制作用のあるNF-κBやBcl-2あるいはBcl-xLによって阻害されること、がん治療のためにはNF-κBやBcl-2等に対する阻害剤が有効であることが明らかになった。

NF-κB一直吸引人们作为癌症治疗的有希望的目标，因为它在各个阶段促进了其从癌症发作到其发育的影响。特别是，某些肿瘤细胞能够通过组成性激活NF-κB来避免细胞死亡，并且还参与了化学疗法，放射治疗等的耐药性递送，因此预计它将具有NF-κB抑制剂或抑制剂的抗癌作用，以激活该过程。为了确认其有效性和概率，我们研究了新发现的IKK抑制剂ACHP对细胞死亡的诱导作用，该细胞对两种血液学肿瘤的细胞系，该细胞系以其NF-κB的组成激活而闻名，多发性骨髓瘤（MM）和成人T-Cell Leukemia（MM）和成人T-Cell Leukemia（ATL）以及从患者收集的白血病细胞。结果，已经证实，在所有恶性肿瘤细胞中，细胞周期停滞和凋亡的诱导是相对较低的ACHP引起的。还观察到已知的抗癌化疗的协同作用。另一方面，我们阐明了NF-κB与p65亚基的相互作用中发现的53bp2/aspp2的凋亡诱导机理。 53bp2位于线粒体上，导致线粒体膜电位下降，这激活了caspase-9依赖性凋亡级联反应，从而导致凋亡。此外，通过IL-1β刺激诱导NF-κB激活的细胞抑制了由53BP2引起的凋亡。此外，Bcl-2和Bcl-XL的共表达抑制了由53BP2引起的凋亡。从上面的角度来看，NF-κB，BCL-2或BCl-XL抑制了53BP2通过线粒体途径的凋亡，而NF-κB，BCL-2或BCL-XL的凋亡抑制作用，而NF-κB和BCl-2的抑制剂对癌症治疗有效。