HIVプロウイルス活性化機構の分子生物学的研究

HIV原病毒激活机制的分子生物学研究

基本信息

批准号：
04269216
负责人：
岡本尚
金额：
$ 1.15万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04269216/
关键词：
HIV AIDS NFKB シグナル伝達系 redoX制御セリンキナーゼ

项目摘要

細胞内に潜むHIVプロウイルスの活性化の機構の研究のひとつの目標は、HIVプロウイルスの不活性化によるAIDS発病の阻止、すなわちウイルスとの共存co-habitationである、本研究課題では、HIVプロウイルス活性化の最初のステップと考えられるNFKBを標的とし、その活性化機構を生化学的および分子遺伝子学的方法論を用いて追及することを目的としてきた。NFKBは、休止期の細胞ではIKBとの複合体として細胞質に存在する。細胞質のNFKB:IKB複合体に対してCキナーゼが作用し、IKBをリン酸化することによりNFKBを活性化する可能性が提唱されていたが、NFKBの活性化はCキナーゼを阻害する条件下でも起こることが明らかにされた。申請者は別種の経路によるNFKBの活性化機構のひとつとしてNFKBがredox制御を受けることを見い出した。すなわち、NFKBのDNA結合能に酸化還元環境が重要であり、SH基特異的還元酵素thioredoxinによりDNA結合能が著しく高まることから、SH基を対象とした酸化還元反応が新たなシグナルとなりうる可能性を指摘した。また、細胞質NFKB:IKB複合体の中に新たなセリンキナーゼ(NFKBキナーゼ、と命名)の存在を証明した。NFKBキナーゼは、NFKBを特異的にリン酸化することでIKBをはずし、DNA結合能を活性化すること、等を明らかにした(論文投稿中)。NFKBキナーゼは細胞質内でNFKBと強く結合していることから、NFKBを標的とするシグナル伝達系との密接な関連が推定される。このキナーゼはH7およびH8などのCキナーゼ等阻害剤に抵抗性であるため、T細胞受容体を介するシグナル伝達系の最終過程を担うCキナーゼ非依存性の経路に関わるものであると考えられる。(767字)

研究潜伏在细胞中的HIV原病毒的激活机制的目标之一是通过灭活HIV原病毒，即与病毒共存来预防艾滋病的发作。我们的目标是针对NFKB，即NFKB。被认为是原病毒激活的第一步，并使用生化和分子遗传学方法研究其激活机制。 NFKB 在静息细胞中作为与 IKB 的复合物存在于细胞质中。有人提出，C 激酶作用于细胞质中的 NFKB:IKB 复合物，并通过磷酸化 IKB 来激活 NFKB；然而，即使在抑制 C 激酶的条件下，也会发生 NFKB 激活。申请人发现，作为NFKB通过不同途径的激活机制之一，NFKB受到氧化还原调节。换句话说，氧化还原环境对于NFKB的DNA结合能力很重要，并且SH基特异性还原酶硫氧还蛋白显着增强了DNA结合能力，这表明针对SH基的氧化还原反应可能作为新的信号。指出。我们还证明了细胞质 NFKB:IKB 复合物中存在一种新的丝氨酸激酶（称为 NFKB 激酶）。我们发现NFKB激酶特异性磷酸化NFKB，释放IKB，并激活其DNA结合能力（论文目前正在提交）。由于NFκB激酶与细胞质中的NFκB强结合，因此推测其与靶向NFκB的信号转导系统密切相关。由于该激酶对 C 激酶抑制剂（例如 H7 和 H8）具有抗性，因此被认为参与了独立于 C 激酶的途径，该途径负责 T 细胞受体介导的信号转导系统的最后一步。（767 个字符）