HIVプロウイルス活性化機構の分子生物学的研究

HIV原病毒激活机制的分子生物学研究

• 批准号: 04269216
• 负责人: 岡本 尚
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04269216/
• 关键词: HIV; AIDS; NFKB; シグナル伝達系; redoX制御; セリンキナーゼ; HIV; AIDS; NFKB; シグナル伝達系; redoX制御; セリンキナーゼ

細胞内に潜むHIVプロウイルスの活性化の機構の研究のひとつの目標は、HIVプロウイルスの不活性化によるAIDS発病の阻止、すなわちウイルスとの共存co-habitationである、本研究課題では、HIVプロウイルス活性化の最初のステップと考えられるNFKBを標的とし、その活性化機構を生化学的および分子遺伝子学的方法論を用いて追及することを目的としてきた。NFKBは、休止期の細胞ではIKBとの複合体として細胞質に存在する。細胞質のNFKB:IKB複合体に対してCキナーゼが作用し、IKBをリン酸化することによりNFKBを活性化する可能性が提唱されていたが、NFKBの活性化はCキナーゼを阻害する条件下でも起こることが明らかにされた。申請者は別種の経路によるNFKBの活性化機構のひとつとしてNFKBがredox制御を受けることを見い出した。すなわち、NFKBのDNA結合能に酸化還元環境が重要であり、SH基特異的還元酵素thioredoxinによりDNA結合能が著しく高まることから、SH基を対象とした酸化還元反応が新たなシグナルとなりうる可能性を指摘した。また、細胞質NFKB:IKB複合体の中に新たなセリンキナーゼ(NFKBキナーゼ、と命名)の存在を証明した。NFKBキナーゼは、NFKBを特異的にリン酸化することでIKBをはずし、DNA結合能を活性化すること、等を明らかにした(論文投稿中)。NFKBキナーゼは細胞質内でNFKBと強く結合していることから、NFKBを標的とするシグナル伝達系との密接な関連が推定される。このキナーゼはH7およびH8などのCキナーゼ等阻害剤に抵抗性であるため、T細胞受容体を介するシグナル伝達系の最終過程を担うCキナーゼ非依存性の経路に関わるものであると考えられる。(767字)

研究潜伏在细胞内的HIV病毒激活机制的目标之一是防止因HIV Proviruse失活而引起的艾滋病疾病，即与病毒共同享受。该研究主题旨在针对NFKB，这被认为是HIV病毒激活的第一步，并使用生化和分子遗传学方法来追求其激活机制。 NFKB存在于细胞质中，作为与IKB的复合物中的端生细胞中。有人提出，C激酶作用于细胞质NFKB：IKB复合物，并磷酸化IKB以激活NFKB，但已表明，即使在抑制C激酶的条件下，NFKB的激活也会发生。申请人发现NFKB经历了氧化还原调节，作为通过不同途径激活NFKB的机制之一。换句话说，氧化还原环境对于NFKB的DNA结合能力很重要，而SH组特异性还原酶硫氧还蛋白可以显着提高DNA结合能力，这指出了氧化还原反应靶向SH组的可能性可能成为新信号。它还证明了细胞质NFKB：IKB复合物中存在新的丝氨酸激酶（称为NFKB激酶）。已经揭示了NFKB激酶通过特异性磷酸化NFKB并激活DNA结合能力（纸张提交）来消除IKB。由于NFKB激酶在细胞质中与NFKB强烈结合，因此估计它们与针对NFKB的信号转导系统密切相关。由于该激酶对诸如H7和H8等C激酶等抑制剂具有抗性，因此人们认为它参与了C激酶非依赖性途径，这些途径是通过T细胞受体的最终信号传导系统的最终过程。 （767个字符）