転写因子NFkBと疾患における役割に関する研究

转录因子NFkB及其在疾病中的作用研究

基本信息

批准号：
08670184
负责人：
岡本尚
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

NF-kB (nuclear factor kappa B)は種々のサイトカイン、細胞接着分子、誘導型NO合成酵素、ウイルス(HIV、CMV)などの遺伝子発現を正に調節する転写因子である。本研究では、これらの遺伝子産物が、がん細胞の血管内皮との接着を介して血行性転移、慢性関節リウマチ(RA)などの慢性炎症疾患の成り立ちと維持、後天性免疫不全症候群においてはNF-kBが細胞内に潜状するヒト免疫不全症ウイルスが増殖を開始する際の「引き金」になっていること、など病態形成に主要な役割を演じていることを明らかにした。この結果を受けて、NF-kBに注目し、これらの疾患の成り立ちを分子レベルで理解するための基礎的研究を進めながら、これを制御するための治療法開発を進めた。(1) NF-kB活性化シグナルとエフェクター分子の分離・同定・遺伝子クローニングNF-kB kinaseの精製をヒトT細胞より行い、精製蛋白より部分ペプチド配列を得た。現在、このアミノ酸配列をもとに遺伝子をクローニングしているところである。(2) NF-kB関連疾患の解析と治療法の開発:1)慢性関節リウマチ(RA)の病態形成にNF-kBとその標的遺伝子群は主要な役割を演じていることをRA疾患から得た関節滑膜細胞を用いた実験で明らかにした。また、NF-kBの核への移行にThioredoxin (TRX)の核移行が伴うことを初めて明らかにし、TRXによるNF-kBのレドックス制御を確認した。2) NF-kBは血管内皮細胞ではE-selectinの遺伝子発現を制御し、がん細胞の接着を促進しがんの血行転移を促すことを明らかにした。3) NF-kB依存性プロモーターを利用してNF-kB阻害剤のスクリーニング系に用いる組み換え細胞を作成した。4)これらの疾患モデルを用い、NF-kBを標的とすることによって治療的制御が可能であることを示した。

NF-KB（核因子kappa b）是一种转录因子，可积极调节各种细胞因子，细胞粘附分子，诱导NO合酶，病毒（HIV，CMV）的基因表达。 This study revealed that these gene products play a major role in pathogenesis, such as hematogenous metastasis through the adhesion of cancer cells with the vascular endothelium, the formation and maintenance of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), and in acquired immunodeficiency syndromes, NF-kB is the trigger for the intracellular human immunodeficiency virus to begin to扩散。遵循这些结果，我们专注于NF-KB，并进行了基础研究，以了解分子水平的这些疾病的起源，同时还开发了控制它们的治疗方法。（1）分离并鉴定NF-KB激活信号和效应分子的分离，鉴定和基因克隆，并从人T细胞中纯化NF-KB激酶的基因克隆，并从纯化的蛋白质中获得部分肽序列。目前，基因基于该氨基酸序列被克隆。（2）对NF-KB相关疾病的分析和治疗方法的发展：1）我们透露，使用从RA病中获得的滑膜细胞，在实验中，NF-KB及其靶基因组在类风湿关节炎（RA）的病理形成中起主要作用。此外，首次揭示了NF-KB的核转运涉及硫氧还蛋白（TRX），从而证实了TRX对NF-KB的氧化还原调节。 2）据研究，NF-KB调节血管内皮细胞中E-选择素的基因表达，促进癌细胞的粘附，并促进癌症循环转移。 3）重组细胞用于使用NF-KB依赖性启动子来产生NF-KB抑制剂筛选系统中使用的重组细胞。 4）使用这些疾病模型，我们证明了通过靶向NF-KB可以进行治疗控制。