炎症とがん:転写因子NF-κBによる抗アポトーシス機構と発がん促進作用

炎症与癌症：转录因子NF-κB的抗凋亡机制及促癌作用

• 批准号: 12215128
• 负责人: 岡本 尚
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215128/
• 关键词: 発がん; NF-κB; コンプレッサー; TFIID; 53BP2; 転写; RelA; アポトーシス

NF-κBは発がんとがんの進展に重要な役割を演じる転写因子である。我々はその主要なサブユニットであるp65(RelA)と結合する因子の包括的遺伝子スクリーニングを酵母two-hybrid screening法を用いて同定し、これらのNF-κBの生物機能の分子論的解析を進めた。その結果、今年度はp65の転写活性化ドメインに結合する因子として新たに転写コレプレッサー蛋白AES/TLE(Groucho related genes)とFUS/TLSを同定した。FUS/TLSはAES/TLEによる転写抑制を解除し、また逆にAES/TLEはFUS/TLSによるNF-κBによる転写の活性化を抑えた。FUS/TLSはTAFII蛋白のひとつと考えられており転写基本因子TFIIDの一部を構成することから、AES/TLEによるコレプレッサー作用はNF-κBの転写活性化に関わる特定のTFIIDのリクルートを排除するためと考えられた。また、p65中央部分に結合する因子として同定した53BP2のアポトーシス誘導作用とそのがん細胞株での発現の意義を明らかにし、NF-κBのアポトーシス抑制機構には遺伝子発現を必要としない経路があることを確かめた。今回我々が明らかにしたNF-κB相互作用因子の同定によるNF-κBの生物機能の解明はがん治療の標的をよりピンポイントするために有用と考えられた。今後は、NF-κBを中心とする相互作用因子の同定をさらに進めるとともに、これらの分子間相互作用の全体像を解明していき、NF-κBによる発がんとがん進展のメカニズムとその弱点を明らかにし、新たながん治療開発の基礎を確立したいと考えている。

NF-κB是转录因子，在癌变和癌症的进展中起重要作用。我们使用酵母双杂交筛选方法来确定结合主要亚基p65（RELA）的因子的全面遗传筛选，以促进这些NF-κB生物学功能的分子分析。结果，今年确定了与p65转移活化域结合的因素，新的转移收集器蛋白AES/TLE（Groucho相关基因）和FUS/TLS的因素被鉴定出来。 FUS/TLS通过AES/TLE取消了传输控制，相反，AES/TLE减少了FUS/TLS通过NF-κB的转录激活。 FUS/TLS被认为是TAFII蛋白之一，并且由于它配置了转移基本因子TFIID的一部分，因此AES/TLE的作用消除了与NF-κB转录激活相关的特定TFIID募集是。此外，阐明了53BP2凋亡引导作用及其在癌细胞库存中表达的意义，被确定为粘合到p65中心部分的因素，而NF-κB抑制机制则不需要一条途径我证实了基因表达。通过鉴定我们揭示的NF-κB相互作用因子来阐明NF-κB的生物学功能被认为对查明癌症治疗是有用的。将来，我们将进一步促进以NF-κB为中心的相互作用因子，阐明这些分子间的整体形象以及NF-κB的癌症和癌症发展的机制和弱点。建立新的癌症治疗开发的基础。

项目成果

Kajino,S.: "Evidence that de novo protein synthesis is dispensable for anti-apoptotic effects of NF-κB."Oncogene. 19. 2233-2239 (2000)

Kajino, S.：“证据表明从头合成蛋白质对于 NF-κB 的抗凋亡作用是可有可无的。”19. 2233-2239 (2000)。

Okamoto,H: "Reciprocal modulation of transcriptional activities between HIV-1 Tat and MHC class II transactivator C II TA. Biochem."Biophys.Res.Commun.. 279. 494-499 (2000)

Okamoto,H：“HIV-1 Tat 和 MHC II 类反式激活因子 C II TA 之间转录活性的相互调节。生物化学。”Biophys.Res.Commun.. 279. 494-499 (2000)

Mori,T: "Aberrant overxpressin of 53BP2 mRNA in lung cancer cell lines."FEBS Lett.. 465. 124-128 (2000)

Mori,T：“肺癌细胞系中 53BP2 mRNA 的异常过表达。”FEBS Lett.. 465. 124-128 (2000)

Tetsuka,T.: "Inhibition of nuclear facter-κB-mediated transcription by association with the amino-terminal rnhancer of split (AES). a groucho-related protein lacking WD40 tepeats."J.Biol.Chem.. 275. 4383-4390 (2000)

Tetsuka, T.：“通过与氨基末端分裂增强子 (AES) 结合来抑制核因子 κB 介导的转录。一种缺乏 WD40 tepeats 的 groucho 相关蛋白。”J.Biol.Chem.. 275. 4383- 4390 (2000)

Okamoto,H.: "Inhibition of the RNA-dependent tansactivation and replication of human immunodeficiency virus type 1 by a fluoroquinoline derivative K-37."Virology. 272. 402-408 (2000)

Okamoto, H.：“氟喹啉衍生物 K-37 对 1 型人类免疫缺陷病毒的 RNA 依赖性反式激活和复制的抑制。”病毒学。