散发精神分裂症新异突变与白质纤维连接异常的相关性研究

Genome-wide association studies have identified many genetic variants associated with schizophrenia, providing valuable insights into its genetic architecture. However, most variants identified so far confer relatively small increments in risk, and explain only a small proportion of familial clustering, leading many to question how the remaining, 'missing' heritability can be explained. Moreover, some recent studies showed that rare variants have bigger effect sizes than common variants and rare de novo variants contribute more to schizophrenia vulnerability in sporadic cases. Besides, our previous study has found FA deficits in the patient group, especially in the left temporal lobe and right corpus callosum. This effect was more severe in the non-familial schizophrenia than in the familial schizophrenia subgroup. So, white matter microstructural deficits may be served as 'extreme phenotype' of schizophrenia which is due to rare de novo variants. On the base of these facts, the current project will focus on rare/de novo variants in sporadic patients with schizophrenia using targeted exon sequencing technique. We will select neurodevelopmental genes which have been reported to be associated with schizophrenia and fulfill their exon sequencing in sporadic patients with schizophrenia and healthy controls' trios. Meanwhile, the white matter microstructure and cognition will be tested in patients and healthy controls using diffusion tensor technique and a battery of neuropsychological measurements, respectively. Finally, FA values of white matter tracts and cognitive measurements will be used in the following genetic analysis. In sum, this project aims to explain 'common disease, rare variants' hypothesis and the relationship between rare de novo variants and sporadic schizophrenia.

在精神分裂症的分子遗传的研究中，全基因组的关联分析常不能分析最小等位基因频率(MAF)在1%以下的罕见突变，因而导致"遗传度的丢失"- - 即阳性关联位点不能解释精神分裂症的所有遗传度；近年来的研究显示：罕见变异较之常见变异具有更高的效应值；并且新发生（新异，de novo）的罕见变异在散发精神分裂症中扮演更为重要角色。因而对散发的精神分裂症的核心家系进行外显子测序，研究新异/罕见与极端表型的关系对于揭示精神分裂症的病因学机制具有重要的价值。在前期研究中，本课题组发现散发的精神分裂症比有家族史的精神分裂症的白质纤维连接损害更严重，本项目在此基础上采用靶向外显子测序技术，分析散发精神分裂症患者神经发育相关的候选基因的罕见/新异突变位点对精神分裂症患病风险、白质纤维连接和神经认知功能的影响。以期证实精神分裂症的"常见疾病，罕见变异"的假说和新异罕见/突变对散发精神分裂症的重要作用。

在精神分裂症的分子遗传的研究中，全基因组的关联分析常不能分析最小等位基因频率(MAF)在1%以下的罕见突变，因而导致"遗传度的丢失"- - 即阳性关联位点不能解释精神分裂症的所有遗传度；近年来的研究显示：罕见变异较之常见变异具有更高的效应值；并且新发生（新异，de novo）的罕见变异在散发精神分裂症中扮演更为重要角色。本研究项目针对散发精神分裂症的核心家系进行外显子测序，研究新异/罕见与极端表型的关系对于揭示精神分裂症的病因学机制具有重要的价值。并探讨遗传变异同神经影像之间的相关性。.在本项目的支持下，完成45个核心家系外显子测序，采用系统的生物学分析，鉴定40个基因包含有害的新发突变，其中基因LRP1、MACF1、DICER和ABCA2被多个生物信息学工具证实在精神分裂症的病因学中起到重要的作用。进一步的分析发现，这些基因富集在影响胎儿期前额叶发育的基因通路上，证明以上基因的新发突变通过影响神经发育增加了精神分裂症的发病风险。该研究填补了中国人群精神分裂症新发突变研究的空白，为精神分裂症的神经发育假说增添了新的证据。论文在Scientific Reports上发表。.基于本本项目所收集的数据，项目组采用功能影像作为数量性状，在161个首发精神分裂症患者和151个正常对照进行全基因组测序，采用混合线性模型的分析遗传位点同功能连接异常之间的相关性。在功能影像的分析中，我们采用基于全脑体素和图谱的关联分析，鉴定4条丘脑和前额叶增强的功能连接，这种增强的特性不同于慢性精神分裂症功能连接减弱的特点；采用多表型分析的全基因分析的技术，我们鉴定基因CHRM3在以上异常的功能连接中扮演重要的角色。该项研究在Psychological Medicine上发表。.在一项整合首发和复发精神分裂症的研究中，发现二者在功能连接上具有不同的功能连接特点，文章发表在schizophrenia Bulletin上。一项认知功能作为数量性状的文章发表在International Journal of Molecular Science。.基于本研究的数据和项目实施的一系列论文将陆续发表。

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