連続型分子骨格構築を機軸とする生物活性複素環天然物およびその類縁体の合成

基于连续分子骨架构建的生物活性杂环天然产物及其类似物的合成

基本信息

批准号：
13029002
负责人：
橋本俊一
金额：
$ 41.22万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

ザラゴジン酸類はMerck社及びGlaxo社により単離・構造決定された史上最強のスクアレン合成酵素阻害物質である。我々はこれまでに、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化により得たビシクロ化合物から立体選択的ジヒドロキシル化反応等を経てコア部分を構築することに成功している。本年度は側鎖の伸張法の検討を行なった結果、クロスカップリング法としてオレフィンクロスメタセシスが唯一有効であることが分かった。この際、コア部分の二量体の生成は認められなかった。カップリング生成物の二重結合を還元後、C6位のベンジル基を除去して得られる化合物はCarreiraらの合成中間体であり、アシル側鎖導入と保護基の除去を経てザラゴジン酸Cの第二世代全合成を達成した。本合成法はコア部分を修飾した誘導体合成に適用可能な柔軟なものであり、現在コア部2位酸素原子を炭素原子で置き換えた誘導体合成に展開中である。ピンナトキシンAは上村らにより単離・構造決定された両性イオン性大環状ポリエーテルであり、Ca^<2+>チャネル活性化作用を示す。我々は既に、二重ヘミケタール形成/分子内ヘテロMichael反応を用いるとジスピロケタール部が立体選択的に得られることを見い出し、BCDEF環部の立体選択的な合成を達成している。本年度はC7-C9位に相当する三炭素ユニットの導入及びG環構築を行なった。試行錯誤の結果、C7-C9位部分はフェニルプロパルギルスルフィドのリチウム塩を用いることで導入した。C31位のTBS基を除去してジエンへと変換し、α-メチレンラクトンとのDiels-Alder反応を行なったところ、望みとするエキソ付加生成物が若干優先して得られることが分かった。これにより全合成に必要な全ての炭素原子の導入及び不斉炭素の構築が完了したことになる。現在、全合成達成に向けた変換を検討中である。

萨拉戈迪酸是历史上最强的角鲨烯合酶抑制剂，由默克和葛兰素公司分离和构建。到目前为止，我们已经成功地从通过立体选择性二羟基化通过羰基叶立德的1,3-偶极环加成获得的双环化合物构建了核心部分。今年，通过研究侧链延伸方法，我们发现烯烃交叉复分解是唯一有效的交叉偶联方法。此时，没有观察到核心部分的二聚体的形成。还原偶联产物的双键并去掉C6位的苄基得到的化合物是Carreira等人的合成中间体，实现了第二代全合成。该合成方法灵活，可应用于核心部分修饰衍生物的合成，目前正在开发合成核心部分2位氧原子被碳原子取代的衍生物。 Pinnatoxin A是由Uemura等人分离并确定结构的两性离子大环聚醚，并且表现出Ca 2+ 通道激活活性。我们已经发现利用双半缩酮形成/分子间异迈克尔反应可以立体选择性地获得二螺缩酮部分，并实现了BCDEF环部分的立体选择性合成。今年，我们引入了对应于C7-C9位置的三碳单元并构建了G环。经过反复试验，使用苯基炔丙基硫醚的锂盐引入了C7-C9位置。当C31位的TBS基团被除去并转化为二烯，然后与α-亚甲基内酯进行Diels-Alder反应时，发现稍微优先地获得了所需的外加成产物。这样就完成了全合成所需的所有碳原子的引入和不对称碳原子的构建。我们目前正在考虑转化以实现全合成。