カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする含酸素多環式化合物の合成

基于羰基叶立德1,3-偶极环加成反应合成含氧多环化合物

• 批准号: 05J08933
• 负责人: 平田 勇樹
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J08933/
• 关键词: カルボニルイリド; 1,3双極付加環化反応; スクアレン合成酵素阻害物質; ジアゾ化合物; メタセシス; 全合成; 誘導体合成; カルボニルイリド; 1,3双極付加環化反応; スクアレン合成酵素阻害物質; ジアゾ化合物; メタセシス; 全合成; 誘導体合成

ザラゴジン酸類は1992年にメルク社及びグラクソ社、1993年に東京農工大/三菱化成から単離、構造決定された化合物群である。これらの化合物はスクアレン合成酵素に対し極めて強い阻害活性を示すため、高脂血症治療薬開発のためのリード化合物として注目されているが、その肝毒性から医薬品として用いることはできない。そこで我々は各種類縁体の合成を可能にする柔軟な合成法を目指し、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする新ルートの開発を行った。すなわち、カルボニルイリド前駆体としてα-ジアゾエステルを用い、Rh_2(OAc)_4存在下、3-ブチン-2-オンを求双極子剤として用いると付加環化生成物が完璧な立体選択性で得られることを見出した。クロスメタセシスによるアルキル側鎖の伸長などを行ってザラゴジン酸Cの全合成を達成した。本合成法を用いれば、C1位アルキル側鎖のC3'位にメチレンを持つザラゴジン酸Aの全合成も可能である。種々検討の結果、クロスメタセシス生成物のC4'位をブロモメチルジメチルシリル化し、続くラジカル環化反応と玉尾酸化によりC3'位にヒドロキシメチル基を導入することに成功した。その後の第一級水酸基の脱離などは収率良く進行し、ザラゴジン酸Aの全合成を達成することができた。ザラゴジン酸類の全合成ルートに従えば、コア部を修飾した誘導体合成にも展開可能である。その一例として、2位酸素原子をメチレンで置換し、活性発現には重要でないとされるC3位カルボキシル基を除去した炭素誘導体の合成を行った。鍵段階である1,3-双極付加環化反応についてはRh_2(NHAc)_4を触媒として用いると収率86%で付加環化生成物を与えることが分かった。その後、ラセミ体の光学分割以外は全合成ルートに従って官能基変換を行い、炭素類縁体の両鏡像異性体を合成した。合成した誘導体のスクアレン合成酵素阻害活性はザラゴジン酸Cの約20分の1(IC_<50>=88±20nM)であり、鏡像異性体は阻害活性を示さないことが明らかとなった。

Zaragodic酸是1992年由Merck和Glaxo孤立和结构的一组化合物，1993年，东京农业和农业大学/Mitsubishi Kasei大学于1993年进行。这些化合物表现出极强的抑制作用，对小鼠合酶表现出极强的抑制作用，并吸引了对Hyperliplipliplipliplipip的铅化合物的关注，但他们的铅化合物是应有的，他们的含量是应有的，他们的毒药，他们的含量是他们的含量，他们的毒品是他们的含量，他们的含量是他们的毒品，他们的含量是他们的毒品，他们的毒品是他们的含量化合物。药品。因此，我们基于1,3-偶极循环的羰基Ylides开发了一条新途径，旨在创建一种灵活的合成方法，以构成各种类型的类似物的综合。也就是说，发现在使用RH_2（OAC）_4的情况下，使用α-二氮蛋白作为羰基Ylide前体和3-丁丁-2-孔作为偶极剂时，可以以完美的立体选择性获得环加成产物。通过通过交叉线性扩展烷基侧链来实现Zaragodic C的总合成。使用这种合成方法，可以总合成Zaragodic A酸A，该合成在C1位置烷基侧链的C3'位置具有甲基。经过各种研究，成功地将跨金融产物C4'位置的溴甲基二甲基硅烷化，其次是根治性环化反应和TAMA-O的氧化，并将羟基甲基群引入C3'位置。随后消除初级羟基的产量很高，并实现了Zaragodic A a的总合成。遵循Zaragozics的总合成途径，也可以在具有修饰的核心部分的衍生物合成中发展。例如，通过用亚甲基代替第二位位置的氧原子并去除C3位置羧基来合成碳衍生物，据说这对于活动表达并不重要。在关键步骤中，1,3-偶极性环加成反应，发现使用RH_2（NHAC）_4作为催化剂的产物以86％的收率提供了Cycloadtient产品。随后，除了种族群的光学分辨率外，还根据总合成途径转换官能团，并合成了碳模拟的两个对映异构体。合成衍生物的小矛烯合酶的抑制活性约为Zaragozic c（IC_ <50> = 88±20nm）的1/20，并且发现映体没有表现出抑制活性。