カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする含酸素多環式化合物の合成

基于羰基叶立德1,3-偶极环加成反应合成含氧多环化合物

• 批准号: 05J08933
• 负责人: 平田 勇樹
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J08933/
• 关键词: カルボニルイリド; 1,3双極付加環化反応; スクアレン合成酵素阻害物質; ジアゾ化合物; メタセシス; 全合成; 誘導体合成

ザラゴジン酸類は1992年にメルク社及びグラクソ社、1993年に東京農工大/三菱化成から単離、構造決定された化合物群である。これらの化合物はスクアレン合成酵素に対し極めて強い阻害活性を示すため、高脂血症治療薬開発のためのリード化合物として注目されているが、その肝毒性から医薬品として用いることはできない。そこで我々は各種類縁体の合成を可能にする柔軟な合成法を目指し、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化反応を機軸とする新ルートの開発を行った。すなわち、カルボニルイリド前駆体としてα-ジアゾエステルを用い、Rh_2(OAc)_4存在下、3-ブチン-2-オンを求双極子剤として用いると付加環化生成物が完璧な立体選択性で得られることを見出した。クロスメタセシスによるアルキル側鎖の伸長などを行ってザラゴジン酸Cの全合成を達成した。本合成法を用いれば、C1位アルキル側鎖のC3'位にメチレンを持つザラゴジン酸Aの全合成も可能である。種々検討の結果、クロスメタセシス生成物のC4'位をブロモメチルジメチルシリル化し、続くラジカル環化反応と玉尾酸化によりC3'位にヒドロキシメチル基を導入することに成功した。その後の第一級水酸基の脱離などは収率良く進行し、ザラゴジン酸Aの全合成を達成することができた。ザラゴジン酸類の全合成ルートに従えば、コア部を修飾した誘導体合成にも展開可能である。その一例として、2位酸素原子をメチレンで置換し、活性発現には重要でないとされるC3位カルボキシル基を除去した炭素誘導体の合成を行った。鍵段階である1,3-双極付加環化反応についてはRh_2(NHAc)_4を触媒として用いると収率86%で付加環化生成物を与えることが分かった。その後、ラセミ体の光学分割以外は全合成ルートに従って官能基変換を行い、炭素類縁体の両鏡像異性体を合成した。合成した誘導体のスクアレン合成酵素阻害活性はザラゴジン酸Cの約20分の1(IC_<50>=88±20nM)であり、鏡像異性体は阻害活性を示さないことが明らかとなった。

萨拉戈迪酸是一组化合物，其结构由默克和葛兰素于 1992 年以及东京农工大学/三菱化成于 1993 年分离和确定。这些化合物对角鲨烯合成酶表现出极强的抑制活性，因此作为高脂血症治疗剂开发的先导化合物而受到关注，但由于其肝毒性而不能用作药物。因此，我们瞄准了一种灵活的合成方法，能够合成各种类型的衍生物，并开发了一条以羰基叶立德的1,3-偶极环加成反应为中心的新路线。也就是说，当α-重氮酯用作羰基叶立德前体并使用3-丁炔-2-酮作为亲偶极物时，在Rh_2(OAc)_4存在下，可以得到具有完美立体选择性的环加成产物。这是可以做到的。通过交叉复分解延长烷基侧链实现了萨拉戈酸C的全合成。利用该合成方法，还可以完全合成C1位烷基侧链的C3'位具有亚甲基的萨拉哥酸A。经过各种研究，我们成功地通过在交叉复分解产物的C4'位上进行溴甲基二甲基甲硅烷基化，然后进行自由基环化和Tamao氧化，将羟甲基引入到C3'位上。随后伯羟基的消除以良好的收率进行，完成了萨拉戈酸A的全合成。遵循萨拉戈酸的全合成路线，还可以合成具有修饰核心部分的衍生物。例如，我们合成了一种碳衍生物，其中2位的氧原子被亚甲基取代，并且C3位的羧基（被认为对活性表达不重要）被去除。对于关键步骤1,3-偶极环加成反应，发现使用Rh_2(NHAc)_4作为催化剂得到环加成产物，收率86%。此后，除了外消旋体的光学拆分外，按照全合成路线进行官能团转化，合成了碳类似物的两种对映体。合成的衍生物的角鲨烯合酶抑制活性约为萨拉哥酸C的1/20(IC_50>＝88±20nM)，表明该对映体不表现出抑制活性。

项目成果

Total synthesis of zaragozic acid C by an aldool-based strategy

基于醛醇的策略全合成萨拉哥酸 C

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 61
• 作者: Akimoto;S.;Yokono;M.;Ohmae;M.;Yamazaki;I.;Nagata;N.;Tanaka;A.;Mimuro;M.;S.Nakamura et al.
• 通讯作者: S.Nakamura et al.